Лечение рака предстательной железы. Радикальная лучевая терапия.

До настоящего времени не проводились рандомизированные исследования, посвященные сравнению эффективности радикальной простатэктомии и дистанционной лучевой терапии, либо брахитерапии при лечении локализованного рака предстательной железы.

 

Тем не менее, можно основываться на согласованном заключении Национальных институтов здравоохранения США, сделанном в 1988 г.: дистанционное облучение обеспечивает такую же продолжительную выживаемость, как и хирургическая операция; более того, качество жизни после дистанционной лучевой терапии по меньшей мере не хуже, чем после радикальной простатэктомии.

 

«Золотым стандартом» является 3-мерная конформная лучевая терапия (3D-КЛТ), а в начале 3-го тысячелетия в высокотехнологичных медицинских центрах все больше применяется лучевая терапия с модуляцией интенсивности (ЛТМИ), усовершенствованный вид 3D-конформной лучевой терапии.

 

Наряду с наружным облучением растет популярность низкомощностной и высокомощностной  брахитерапии.

 

Несколько рандомизированных исследований III фазы, проведенных научными обществами лучевых терапевтов, таких как Онкологическая группа лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group –RTOG) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (European Organisation for Researchand Treatment of Cancer – EORTC), определили показания для комбинированного использования дистанционного облучения и антиандрогенной терапии.

 

В любом случае при выборе метода лечения – после тщательной оценки распространения опухоли – необходимо использовать междисциплинарный подход с учетом следующих факторов:

   • TNM-классификации 2002 и 2009 гг.;

   • суммы баллов по Глисону при биопсии из достаточного количества точек (не менее 12);

   • исходного уровня ПСА;

   • возраста пациента;

   • сопутствующих заболеваний, прогноза продолжительности жизни и качества жизни;

   • классификации прогностических факторов Д’Амико (d’Amico).

 

Обязательным условием для проведения дистанционной лучевой терапии является согласие пациента, основанное на полной информации о диагнозе, методах лечения и осложнениях.

Анатомические данные, полученные при сканировании пациента в положении, в котором будет проводится терапия, передаются в программу 3-мерного планирования, которая позволяет визуализировать клинический объем облучения и затем добавить вокруг него безопасный отступ.

 

Во время облучения многолепестковый коллиматор автоматически, а в случае лучевой терапии с модуляцией интенсивности – непрерывно, корректирует поле облучения в зависимости от контуров опухли, регистрируемых лучами. Контролирование поля облучения в режиме реального времени при помощи лучевой визуализации позволяет сравнивать облучаемое и смоделированное поля и корректировать отклонения, если они превышают 5 мм.

 

3D-конформная лучевая терапия повышает эффективность местного лечения благодаря повышению дозы без увеличения побочных эффектов.

 

Возможно также использовать лучевую терапию с модуляцией интенсивности с линейным ускорителем, оснащенным самым современным многолепестковым коллиматором и специальным программным обеспечением. Движение лепестков во время облучения обеспечивает более сложное распределение дозы в зоне лечения и позволяет получить вогнутые изодозные кривые, что особенно целесообразно для уменьшения лучевых нагрузок на прямую кишку.

 

Однако при использовании даже самой современной техники успех лучевой терапии рака предстательной железы зависит от обеспечения качества ее проведения со стороны врачей клиницистов (урологов), физиков, дозиметристов, рентгенологов, радиологов и программистов.

Как показали ретроспективные нерандомизированные исследования, выживаемость без биохимического рецидива (ВБР) значительно выше при дозе облучения > 72 Гр, чем при дозе < 72 Гр (р=0,04). Обоснованием для эскалации дозы облучения послужили результаты 2 рандомизированных исследований, посвященных клиническим стадиям T1–3 N0 M0:

• Исследование MD Anderson, проводимое Онкологическим центром Андерсона, США, в котором сравнивали эффективность традиционной лучевой терапии в дозах 78 и 70 Гр. В этом исследовании принимали участие 305 пациентов с раком предстательной железы стадии Т1–3 с уровнем ПСА до лучевой терапии > 10 нг/мл. При медиане наблюдения 8,7 года отмечалось значительное снижение уровня биохимического и/или клинического рецидивирования в группе низкого риска (р=0,04).

• Исследование PROG 95-09 Онкологической группы протонной терапии (Proton Radiation Oncology Group) включало 393 пациентов с раком предстательной железы стадии Т1b–T2b, из которых 75% имели сумму баллов по Глисону < 6 и уровень ПСА < 15 нг/мл. Пациентов рандомизированно распределили в группы для конформного протонного облучения предстательной железы в дозах 19,8 либо 28,8 Гр с последующим облучением малого таза в дозе 50,4 Гр в обеих группах. При медиане наблюдения 5,5 года, 5-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группе пациентов с раком предстательной железы низкого риска, получивших высокую дозу облучения (79,2 Гр), чем в группе с традиционной дозой облучения (70,2 Гр).

 

В клинической практике рекомендуется использовать дозу > 74 Гр.

По результатам многих нерандомизированных исследований, увеличение дозы до 76–81 Гр приводит к значительному улучшению показателей 5-летней безрецидивной выживаемости у пациентов c раком предстательной железы клинической стадии T1c–T3.

• Результаты голландского рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивалась эффективность доз 68 Гр и 78 Гр, показали значительно более высокую 5-летнюю выживаемость без клинического или биохимического рецидива у пациентов с раком предстательной железы умеренного риска.

• В ходе исследования III фазы Французской федерации онкологических центров сравнивались результаты лучевой терапии в дозах 70 Гр и 80 Гр у 306 пациентов с риском поражения регионарных лимфатических узлов < 10% (по таблицам Партина) или со стадией pN0 без применения гормональной терапии до, во время или после лучевой терапии. При медиане наблюдения 59 мес более высокая доза обеспечила наибольшую 5-летнюю выживаемость у пациентов с раком предстательной железы группы умеренного риска, особенно, при начальном уровне ПСА > 15 нг/мл.

• Если пациент отказывается от короткого курса гормональной терапии, можно ограничиться радикальной лучевой терапией при условии увеличения дозы до 76–80 Гр. 

По результатам нескольких рандомизированных исследований III фазы, наружное облучение с эскалацией дозы повышает 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

• Голландское исследование, в котором сравнивалась эффективность доз 68 Гр и 78 Гр, продемонстрировало повышение 5-летней выживаемости без клинического или биохимического рецидива на 10% (р = 0,02).

• В ходе исследования MRC RT01, посвященного сравнению эффективности доз 64 Гр и 74 Гр с применением неоадъювантной гормональной терапии в обеих группах, различие показателей 5-летней безрецидивной заболеваемости составило 11%.

• Исследование PROG 95-09 продемонстрировало значительно лучшую 5-летнюю безрецидивную заболеваемость (р < 0,02) в группе пациентов с раком предстательной железы группы высокого риска, получавших более высокую дозу облучения (79,2 Гр), чем в группе с традиционной дозой (70,2 Гр).

• Исследование MD Anderson показало значительное улучшение показателей безрецидивной выживаемости у пациентов с раком предстательной железы группы высокого риска (р = 0,004).

• Исследование EORTC 22991, сравнивающее результаты 3D-конформной лучевой терапии ± лучевая терапия с модуляцией интенсивности при 3 различных дозах облучения (70, 74 и 78 Гр) с проведением 6-месячного курса неоадъювантной и сопутствующей гормональной терапии или без такового, было завершено в апреле 2008 г.

 

По результатам рандомизированного исследования III фазы, в клинической практике рекомендуется назначать комбинацию наружного облучения и короткого курса антиандрогенной терапии. В ходе исследования, включавшего 206 пациентов с уровнем ПСА 10–40 нг/мл, суммой баллов по Глисону 7 или видимым на томограмме экстрапростатическим распространением опухоли, сравнивали эффективность монотерапии 3D-конформной лучевой терапии и комбинации 3D-конформной лучевой терапии и 6-месячного курса антиандрогенной терапии. При медиане наблюдения 7,6 года у пациентов с раком предстательной железы группы умеренного или высокого риска без сопутствующих заболеваний средней или высокой степени тяжести, которых рандомизированно распределили в группу комбинированного лечения 3D-конформная лучевая терапия + антиандрогенная лучевая терапия, наблюдалась общая выживаемость на 13% выше (р < 0,001).

 

Однако данные рандомизированного исследования III фазы EORTC-22961, в котором сравнивали эффективность 36-месячного курса гормональной терапии + лучевая терапия и 6-месячного курса гормональной терапии + лучевая терапия, показало, что после 5 лет наблюдения общая выживаемость была выше у пациентов с раком предстательной железы группы высокого риска при более длительном курсе гормональной терапии.

Поражение тазовых лимфатических узлов является неблагоприятным прогностическим признаком и требует системной терапии, так как одной только лучевой терапии недостаточно.

 

От применения профилактического облучения тазовой области отказались в связи с тем, что рандомизированные исследования не подтвердили эффективности профилактического облучения (46–50 Гр) тазовых лимфатических узлов при раке предстательной железы в группе высокого риска.

 

Это такие исследования, как RTOG 77 06, включавшее 484 пациента с раком предстательной железы стадии T1b–T2, исследование Стэнфорского университета, включавшее всего 91 пациента,и исследование GETUG-01, в котором участвовало 444 пациента с раком предстательной железы стадии T1b–T3 N0 pNx M0. 

 

Тазовую лимфаденэктомию (ТЛАЭ) целесообразно применять для более точного определения показаний к лучевой терапии тазовых лимфатических узлов у отдельных пациентов в дополнение к таблицам Партина и/или формуле Роуча.

 

При помощи результатов тазовой лимфаденэктомии, особенно у более молодых пациентов, радиолог может уточнить необходимый объем облучения и продолжительность антиандрогенной терапии, а именно: облучение всего малого таза не проводят пациентам с раком предстательной железы стадии pN0 и проводят в сочетании с длительным курсом антиандрогенной терапии пациентам с раком предстательной железы стадии pN1.

Применение лучевой терапии с модуляцией интенсивности позволяет обеспечить равномерность облучения при увеличении дозы до 86 Гр в зоне лечения, не повышая лучевую нагрузку на смежные органы.

 

Лучевая терапия с модуляцией интенсивности, несомненно, является наиболее безопасным способом облучения при увеличении дозы выше 80 Гр, как в режиме традиционного фракционирования дозы по 2 Гр, так и в режиме ускоренного фракционирования, интерес к которому снова возрос. Однако обе схемы лечения должны применяться только в рамках методически правильно организованных клинических исследований.

 

Наибольший опыт применения этого метода лечения рака предстательной железы накоплен специалистами Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), г. Нью-Йорк, которые недавно опубликовали обновленный отчет об эффективности и токсичности лечения в 2 группах пациентов.

• В первой группе, включавшей 561 пациента с локализованной опухолью, проводилась лучевая терапия в дозе 81 Гр. 8-летние показатели выживаемости без биохимического рецидива у пациентов с благоприятным, умеренным и неблагоприятным прогнозом составили 85, 76 и 72% соответственно (согласно актуальному на тот момент определению биохимического рецидива, принятому Американским обществом терапевтической радиологии и онкологии – ASTRO).

• Во 2-й группе, включавшей 478 пациентов с локализованным раком предстательной железы, проводилась лучевая терапия в дозе 86,4 Гр. 5-летние показатели выживаемости без биохимического рецидива согласно тому же определению (надир + 2 нг/мл) составили 98, 85 и 70% в группах с благоприятным, умеренным и неблагоприятным прогнозом соответственно.

 

При повышении дозы в лучевой терапии с модуляцией интенсивности основной проблемой является подвижность органа, влияющаяи на эффективность лечения, и на частоту развития лучевых осложнений . Следовательно, данные технологии будут совершенствоваться в направлении сочетания лучевой терапии с модуляцией интенсивности с методикой лучевой терапии с визуальным контролем (ЛТВК), при которой можно визуализировать подвижность органа (предстательной железы) и с учетом этого корректировать поле облучения в режиме реального времени, однако способы решения этой задачи до конца еще не разработаны.

 

Еще одной инновационной технологией модуляции интенсивности дозы является томотерапия,в которой линейный ускоритель расположен на кольцевом штативе (гентри), вращающемся в то время, как кушетка с пациентом «проезжает» через его центр, подобно спиральной КТ. Предварительные результаты исследования свидетельствуют о возможности успешного применения томотерапии при лечении рака предстательной железы.

Теоретически, использование протонов в лучевой терапии рака предстательной железы рассматривается как перспективная альтернатива фотонному облучению в связи с тем, что протоны выделяют максимум энергии в конечной точке своей траектории в ткани (пик Брегга) в отличие от облучения фотонами, при котором доза облучения распределяется по всей длине пробега.

 

Кроме того, при протонном облучении отмечается резкий спад дозы в области за пиком Брегга, что означает значительное уменьшение повреждения здоровых тканей вне облучаемого объема, тогда как при фотонном облучении лучевую нагрузку получают все ткани по пути пробега частиц, включая дозу на выходе.

 

Однако, на практике, отрицательной стороной является то, что эффективность распределения дозы в высокой степени зависит от изменения расположения внутренних органов, например при наполнении мочевого пузыря или прямой кишки, поэтому при лечении рака предстательной железы протонное облучение проводят,как правило, с боковых полей.

 

Также возможно, что лучевая терапия с высокой линейной передачей энергии протонами или ионами углерода имеет более выраженный биологический эффект, чем при использовании фотонов, в связи с тем, что протоны и ионы углерода несут большую энергию для разрушения ДНК, если рассматривать одинаковые дозы для каждого вида частиц.

 

До настоящего времени проведено только одно рандомизированное исследование, в котором протонная терапия применялась в 1 группе: в описанном выше исследовании PROG 95-09, выполненном Медицинским центром университета г. Лома Линда и Центральной больницей штата Массачусетс (LomaLinda/Massachusetts General Hospital), сравнивнивали эффективность конформной лучевой терапии в стандартных дозах и лучевой терапии с повышением дозы при помощи пучка протонов. Однако, результаты этого исследования нельзя рассматривать как доказательство превосходства протонной терапии как таковой, поскольку в нем этот метод использовался только в качестве усовершенствованного способа повышения дозы облучения. Чтобы сравнить результаты протонной и фотонной лучевой терапии, необходимо рандомизированное исследование с использованием одинаковых доз, проведение которого сейчас планируется Онкологической группой лучевой терапии (RTOG).

 

Недавно были завершены 2 исследования, посвященные сравнению эффективности конформной протонной терапии и лучевой терапии с модуляцией интенсивности , которые показали противоречивые результаты. Одно исследование продемонстрировало, что данные методы являются равноэффективными в отношении уменьшения лучевой нагрузки на прямую кишку, в то время как лучевая терапия с модуляцией интенсивности позволяет более эффективно снизить дозу облучения мочевого пузыря. Другое исследование показало явные преимущества использования протонов.

 

Актуальной остается необходимость дальнейших исследований, до проведения которых протонную лучевую терапию следует считать перспективным, но экспериментальным альтернативным методом лучевой терапии.Теоретически, также есть основание полагать, что применение протонной терапии может способствовать снижению риска развития вторичных опухолей по сравнению с лучевой терапии с модуляцией интенсивности благодаря меньшей суммарной поглощенной дозе, однако нет результатов исследований лечения рака предстательной железы, которые бы подтвердили это предположение.

 

Использование ионов углерода обладает теми же теоретическими преимуществами перед использованием фотонов, что и протонная лучевая терапия. В ходе исследования II фазы 175 пациентов с раком предстательной железы стадии T1–3, N0–1, M0 проходили 5-недельный курс лучевой терапии ионами углерода в суммарной дозе 66 Гр за 20 фракций. Как показали результаты, терапия хорошо переносится пациентами – ни у одного больного не отмечено токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и мочеполовую систему (МПС) III–IV степени по шкале RTOG, а показатели 4-летней безрецидивной выживаемости составили 88%. В настоящее время, так же как и в отношении протонной лучевой терапии, необходимо проведение рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность облучения ионами углерода и лучевой терапии с модуляцией интенсивности с использованием одинаковых доз.

Брахитерапия – безопасный и эффективный метод лечения рака предстательной железы, требующий, как правило, не более 2 дней госпитализации. Общепринятыми являются следующие показания для проведения брахитерапии источниками I-125 в монорежиме:

• стадии T1b–T2a N0, M0;

• сумма баллов по Глисону меньше или равна 6;

• начальный уровень ПСА < 10 нг/мл;

• < 50% положительных биоптатов;

• объем предстательной железы < 50 см. куб.;

• сумма баллов < 12 по Международной шкале оценки простатических симптомов IPSS.

 

Пациентам с раком предстательной железы группы низкого риска из всех методов радикального лечения наиболее показана низкомощностная брахитерапия. Недавно были опубликованы дополнительные рекомендации по техническим аспектам проведения брахитерапии, которых необходимо придерживаться.

 

В 1983 г. Holm и соавторы описали чрезпромежностную методику под контролем трансректального УЗИ, при которой пациент располагается на спине в гинекологической позиции. Имплантацию источников выполняют под общей или спинальной анестезией (в РНЦРР разработана и успешно применяется уникальная методика сочетания проводниковой пресакральной и местной инфильтрационной анестезии, которая позволяет выполнить брахитерапию практически любому пациенту независимо от возраста и наличия сопутствующих заболеваний).

 

Участие в имплантации при выполнении брахитерапии принимают: хирург-уролог (онколог) – для определения размеров и границ предстательной железы и зарядки и имплантации источников, физик-дозиметрист или радиолог – для планирования брахитерапии и проводения дозиметрии в режиме реального времени.

 

Различные организации и исследователи представляют результаты исследований перманентной брахитерапии с медианой наблюдения от 36 до 120 мес. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 71–95% и 65–85% соответственно.

Исследования показали значительную корреляцию между дозой облучения и процентом рецидивов.

 

После 4-летнего наблюдения безрецидивная выживаемость (уровень ПСА < 1,0 нг/мл) в группе пациентов, получивших дозу облучения D90 >140 Гр, была существенно выше, чем в группе пациентов с дозой облучения < 140 Гр (92 и 68% соответственно).

 

Применение неоадъювантной и адъювантной антиандрогенной терапии в группе благоприятного прогноза не повышает эффективность низкомощностной брахитерапии.

 

У некоторых пациентов после введения радиоактивных микроисточников имели место значимые урологические осложнения, такие как задержка мочеиспускания (1,5–22%), недержание мочи (0–19%).

 

Предшествующая ТУР предстательной железы, выполненная в связи с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, увеличивает риск развития недержания мочи и нарушения мочеиспускания после брахитерапии.

 

Лучевые проктиты II и III степени после выполнения брахитерапии отмечаются у 5–21% пациентов. Эректильная дисфункция развивается у 10-40% больных раком предстательной железы в период от 3 до 5 лет после лечения.

 

В ходе недавнего ретроспективного исследования, включающего 5621 пациента, которым выполнена низкомощностная брахитерапия, урологические осложнения, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и эректильная дисфункция выявлены у 33,8; 21 и 16,7% пациентов соответственно, а инвазивные манипуляции выполнены соответственно 10,3; 0,8 и 4% пациентам.

 

При постоянной имплантации источников рекомендуется использовать йод-125. Доза облучения зоны лечения при внедрении йода-125 составляет 120-160 Гр. Эффективность брахитерапии при раке предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 7 баллов мало изучена, однако было показано, что при сумме баллов по Глисону 4+3 данный метод не влияет на ход лечения.

 

У пациентов с умеренно-дифференцированным и локализованным рака предстательной железы группы высокого риска возможно применение брахитерапии в сочетании с дистанционным облучением и/или неоадъювантной гормональной терапией.

 

Также, можно применять технику временной высокомощностной брахитерапии с использованием источника иридия-192  с достижением суммарной очаговой дозы 10–20 Гр за 1-2 фракции в комбинации с дистанционной лучевой терапией в дозе 44-46 Гр. По данным исследования, проведенного в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, дополнительную дистанционную лучевую терапию в дозах, превышающих указанные, можно эффективно и безопасно применять при помощи технологии модуляции интенсивности.

 

Недавние исследования свидетельствуют о равноценном эффекте сочетанной лучевой терапии  по сравнению с высокодозной дистанционной лучевой терапией в отношении безрецидивной выживаемости.

 

В ретроспективном анализе серии случаев в современной практике показатели биохимической безрецидивной выживаемости у пациентов с раком предстательной железы низкого, умеренного и высокого риска составили соответственно 85,8; 80,3 и 67,8% при медиане наблюдения 9,43 года.

 

Такие критерии оценки качества жизни, как диарея и бессонница, существенно не различаются при проведении высокодозной дистанционной лучевой терапии и высокомощностной брахитерапии.

 

Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффективность дистанционной лучевой терапии как монотерапии и дистанционной лучевой терапии в комбинации с высокомощностной брахитерапией. В исследовании принимали участие 220 пациентов с локализованным раком предстательной железы, которых рандомизировали в группу дистанционной лучевой терапии в дозе 55 Гр за 20 фракций или дистанционной лучевой терапии в дозе 35,75 Гр за 13 фракций с последующей брахитерапией в дозе 17 Гр за 2 фракции на протяжении 24 ч. Значительно лучшие показатели безрецидивной выживаемости отмечены в группе сочетанной лучевой терапии (p=0,03).

 

Показатели частоты и выраженности острой задержки мочи существенно не различались. За первые 12 нед наблюдения качество жизни пациентов было значительно выше в группе сочетанной лучевой терапии на основании опросника FACT-P (Функциональная оценка результатов лечения рака предстательной железы). Однако, в группе дистанционной лучевой терапии в монорежиме отмечались необычно высокие показатели раннего рецидивирования даже после 2 лет, что, возможно, объясняется нетрадиционным фракционированием.

 

В настоящее время существует необходимость проведения сравнительного исследования по оценке эффективности комбинации высокодозной дистанционной лучевой терапии и гормональной терапии, с одной стороны, и данной комбинации с  высокомощностной брахитерапией, с другой, у пациентов с раком предстательной железы группы умеренного и высокого риска.

 

При раке предстательной железы стадии T1–2 N0 M0 показатели 5-летней безрецидивной выживаемости являются идентичными при проведении брахитерапии источниками I-125, высокодозной (>72 Гр) дистанционной лучевой терапии, комбинации дистанционной лучевой терапии и брахитерапии, а также при выполнении радикальной простатэктомии. Эти данные получены в ходе исследования, включавшего в последовательном порядке 2991 больного локализованным раком предстательной железы стадии T1–2, которые проходили лечение в 1990–1998 гг. в Клинике Кливленда, США, и Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, с минимальным сроком наблюдения 1 год.

Все пациенты должны быть обязательно проинформированы о возможных отсроченных побочных эффектах облучения для органов желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и эректильной функции.

 

В рандомизированном исследовании EORTC 22863(1987–1995 гг.), в котором у 90% пациентов был диагностирована рак предстательной железы стадии Т3–4, изучали поздние лучевые осложнения при применении дозы 70 Гр. Оценить отдаленные побочные эффекты облучения на основании усовершенствованной шкалы RTOG удалось у 377 (91%) из 415 пациентов, включенных в исследование. У 86 (22,8%) пациентов отмечены отсроченные осложнения > II степени со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, а также, отечность нижних конечностей.

 

Из данных осложнений у 72 пациентов отмечена II (умеренная) их степень, у 10 – III (тяжелая) степень и 4 пациента умерли от IV (фатальной) степени лучевых осложнений. Несмотря на 4 (1%) летальных случая по причине развития отсроченных осложнений, в целом их выраженность была умеренной с учетом того, что было отмечено < 5% отсроченных осложнений III–IV степени (таблица).

 

Представленные данные могут быть использованы в качестве основы для сравнения различных видов лучевой терапии, таких как 3D-конформная лучевая терапия и лучевая терапия с модуляцией интенсивности.

* Общий показатель осложнений включает осложнения со стороны мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, а также отеки нижних конечностей. Поскольку у многих пациентов отмечен более чем 1 вид осложнений, общий показатель не является простой суммой частотя возникновения отдельных осложнений.

** Два пациента с IV степенью осложнений были подвергнуты облучению кобальтом-60. 

Как показал ретроспективный опрос пациентов, лучевая терапия значительно реже вызывает нарушение эректильной функции, чем хирургическое вмешательство.

 

По результатам недавно проведенного анализа литературы и публикаций, посвященных лечению рака предстательной железы, вероятность сохранения эректильной функции через 1 год составляет 76% после брахитерапии, 60% после брахитерапии в сочетании с дистанционной лучевой терапией, 55% после дистанционной лучевой терапии, 34% после нервосберегающей радикальной простатэктомии и 25% после стандартной радикальной простатэктомии. 

 

Недавние исследования показали значительное увеличение риска развития вторичных опухолей прямой кишки и мочевого пузыря после проведения дистанционной лучевой терапии. Ретроспективный анализ медицинской документации 30 552 пациентов, прошедших курс дистанционной лучевой терапией, и 55 263 пациентов после радикальной простатэктомии установил, что риск выявления рака прямой кишки в группе дистанционной лучевой терапии в 1,7 раза выше, чем в группе хирургического лечения. Другой анализ показал, что риск развития рака мочевого пузыря после дистанционной лучевой терапии возрастает в 2,34 раза по сравнению с контрольной группой здоровых мужчин. При этом повторный анализ реестра SEER, включавший 100 тыс. пациентов, продемонстрировал риск развития злокачественных опухолей после облучения на уровне 0,16% (т.е. 160 случаев на 100 тыс. пациентов).

 

Соответствующие данные о поздних осложнениях предоставлены и в исследовании, проведенном Мемориальным онкологическим центром Слоуна-Кеттеринга, включавшем 1571 пациента с раком предстательной железы стадии Т1–Т3, получавших 3D-конформную лучевую терапию или лучевую терапию с модуляцией интенсивности в дозах 66–81 Гр; медиана наблюдения составила 10 лет.

 

Отсроченные осложнения со стороны мочеполовой системы и органов желудочно-кишечного тракта наблюдались в большинстве случаев с соответствующими острыми осложнениями. Общая выраженность побочных реакций II степени по классификации NCIC-CTC со стороны желудочно-кишечного тракта составила 5% при использовании лучевой терапии с модуляцией интенсивности и 13% при проведении облучения с использованием 3D-конформной лучевой терапии.

 

Частота лучевых осложнений II степени со стороны мочеполовой системы составила 20% при дозе 81 Гр и только 12% при терапии более низкими дозами. Общая частота осложнений III степени со стороны желудочно-кишечного тракта не превышала 1%, а со стороны мочеполовой системы – 3%.

 

Таким образом, использование лучевой терапии с модуляцией интенсивности способствует снижению вероятности развития отсроченных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, в то время как повышение дозы облучения приводит к росту осложнений со стороны мочеполовой системы.

Тем не менее исследование EORTC пока не продемонстрировало увеличения показателей опухолевоспецифической и безметастатической выживаемости у таких пациентов.

 

Ранняя дистанционная лучевая терапия наиболее показана пациентам с многоочаговым положительным хирургическим краем и с суммой баллов по Глисону > 7.

 

Исследование ARO 96-02, в которое были включены 385 пациентов, подтвердило результаты, полученные в исследовании EORTC. При медиане наблюдения 54 мес безрецидивная выживаемость в группе ранней и отсроченной дистанционной лучевой терапии составила 72% и 54% соответственно (p=0,0015). Однако наибольший интерес представляет то, что в отличие от других исследований пациенты были рандомизированы после достижения неопределяемого уровня ПСА после радикальной простатэктомии (< 0,1 нг/мл) и включены были только пациенты с раком предстательной железы стадии pT3. Эти данные свидетельствуют о том, что адъювантная лучевая терапия приносит положительные результаты даже при неопределяемом уровне ПСА после радикальной простатэктомии и дополнительных факторах риска.

 

При этом рандомизированное исследование SWOG 8794, включавшее 425 пациентов с раком предстательной железы стадии pT3 с медианой наблюдения более 12 лет, продемонстрировало, что адъювантная дистанционная лучевая терапия значительно увеличивает безметастатическую выживаемость: показатели 10-летней безметастатической выживаемости составили 71% в группе ранней дистанционной лучевой терапии и 61% в группе отсроченной дистанционной лучевой терапии (медиана увеличения выживаемости: 1,8 года, p=0,016), а 10-летняя общая выживаемость составила 74 и 66% соответственно (медиана увеличения выживаемости: 1,9 года, р=0,023).

 

Таким образом, пациентам с раком предстательной железы патоморфологической стадии pT3 pN0 с высоким риском местного рецидива после радикальной простатэктомии вследствие наличия положительного хирургического края (наибольшая эффективность), экстракапсулярной инвазии и/или инвазии в семенные пузырьки, у которых отмечен уровень ПСА <0,1 нг/мл, при их информированном согласии возможно проведение 2 видов терапии:

• ранняя лучевая терапия на зону операции после восстановления функции мочеиспускания;
• наблюдение за клиническими и биологическими показателями с последующей паллиативной лучевой терапией при уровне ПСА > 0,5 нг/мл.

Своевременная спасительная лучевая терапия позволяет вылечить рак предстательной железы у пациентов с повышенным уровнем ПСА после радикальной простатэктомии. У более чем 60% пациентов, получивших лечение до повышения уровня ПСА > 0,5 нг/мл, уровень ПСА может снизиться до минимальных значений, достигнутых в процессе терапии, при этом через 5 лет показатель безрецидивной выживаемости составляет примерно 80%. Ретроспективный анализ, включивший 635 пациентов, которым провели радикальную простатэктомию в 1982–2004 гг. с последующим наблюдением до декабря 2007 г., не проходивших спасительную лучевую терапию при выявлении биохимического и/или местного рецидива (397), либо проходивших только дистанционную лучевую терапию (160) на протяжении первых 2-х лет с момента выявления рецидива, установил, что спасительная дистанционная лучевая терапия увеличивала опухолево-специфическую выживаемость пациентов в 3 раза (p<0,001).

 

Спасительная лучевая терапия также оказалась эффективной для пациентов с коротким временем удвоения ПСА.

 

Эти 2 подхода наряду с оценкой эффективности неоадъювантной гормональной терапии изучаются в проводящемся в настоящее время рандомизированном исследовании UK MRC RADICALS. Также изучается эффективность кратковременной гормональной терапии в комбинации с лучевой терапией в рандомизированном исследовании EORTC 22043.

 

Экстракапсулярное распространение (pT3) связано с высоким риском возникновения местного рецидива, частота которого может достигать 30%. При многофакторном анализе прогностическими факторами биохимического рецидива являются:

• уровень ПСА (р=0,005);

• сумма баллов по Глисону по результатам послеоперационного патоморфологического исследования (р=0,002);

• положительный хирургический край (p <0,001).

  

Роль ранней послеоперационной дистанционной лучевой терапии была изучена в 3 проспективных рандомизированных исследованиях.

 

В ходе исследования EORTC 22911, включавшего 1005 больных, сравнивали эффективность ранней послеоперационной дистанционной лучевой терапии в дозе 60 Гр и отсроченной до появления местного рецидива дистанционной лучевой терапии в дозе70 Гр у пациентов с раком предстательной железы стадии pT3pN0 c факторами риска R1 и pT2R1, перенесших позадилонную радикальную простатэктомию. Исследование показало, что ранняя послеоперационная дистанционная лучевая терапия хорошо переносится пациентами, при этом риск развития осложнений III–IV степени составил менее 3,5% без существенных различий частоты развития недержания мочи и стриктуры анастомоза.

 

По результатам исследования, ранняя дистанционная лучевая терапия после радикальной простатэктомии значительно улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости пациентов (72,2% против 58,1%; p<0,0001). После пересмотра патоморфологического материала наибольшая эффективность (30%) наблюдалась у пациентов с положительным хирургическим краем (R1), однако улучшение показателей на 10% отмечалось также через 5 лет у пациентов с раком предстательной железы стадии pT3, отрицательным хирургическим краем и другими факторами риска.

Заболеваемость местно-распространенным раком предстательной железы снижается в связи с проведением индивидуального и массового скрининга. Лучевая терапия тазовых лимфатических узлов является возможным вариантом лечения для пациентов с раком предстательной железы стадии N0, однако применение изолированной лучевой терапии является неэффективным.

 

В связи с гормональной чувствительностью рака предстательной железы дистанционное облучение используют в сочетании с антиандрогенной терапией с целью:

• снижения риска отдаленного метастазирования путем воздействия на потенциально существующие микрометастазы;

• снижения риска неполного уничтожения метастазов и/или развития местного рецидива, как источника вторичного метастазирования с помощью вызванного облучением апоптоза.

 

Многочисленные рандомизированные исследования подтвердили необходимость длительного курса терапии.

Исследование RTOG 86-10 включало 471 пациента с обширной (5 х 5 см) опухолью стадии Т2–4N0–XM0. Антиандрогенная терапия проводилась за 2 мес до начала дистанционной лучевой терапии и продолжалась во время проведения облучения, а в контрольной группе – в случае выявления рецидива.

 

Рак предстательной железы стадии Т2 был диагностирован у 32% пациентов,Т3–4 – у 70%, N0 – у 91% пациентов. В качестве гормональной терапии назначали перорально эулексин (Флутамид) в дозе 250 мг 3 раза в сутки и подкожные инъекции гозерелина ацетата (Золадекс) 3,6 мг 1 раз в 4 нед. Доза облучения области малого таза составляла 45 Гр, области предстательной железы – 20–25 Гр.

 

10-летняя общая выживаемость составила 43% в группе комбинированного лечения антиандрогенной терапией и наружным облучением, тогда как в группе только дистанционной лучевой терапии – 34%, однако эти различия не были статистически значимыми (p=0,12).

 

Применение антиандрогенной терапии показало снижение показателя 10-летней опухолево-специфической смертности (23% против 36%, p=0,01), улучшение безрецидивной выживаемости (11% против 3%, p<0,0001) и уменьшение показателя биохимического рецидива (65% против 80%,p<0,0001), хотя не привело к статистически значимому снижению риска смерти от сердечных заболеваний.

Исследование RTOG 85-31 включило 977 пациентов с раком предстательной железы стадии T3–4N0–1M0 и стадии pT3 после радикальной простатэктомии.

 

Антиандрогенную терапию назначали на последней неделе курса дистанционной лучевой терапии и продолжали до прогрессирования заболевания (1-я группа) или начинали при возникновении рецидива (2-я группа). 15% пациентов в 1-й группе и 29%пациентов во 2-й группе была выполнена радикальная простатэктомия, при этом стадия pN+ была диагностирована у 14% пациентов в 1-й группе и у 26% пациентов во 2-й группе.

 

В качестве гормональной терапии назначали подкожные инъекции гозерелина ацетата 3,6 мг 1 разв 4 нед. Доза облучения области малого таза составляла 45 Гр, области предстательной железы – 20–25Гр. Пациентом с раком предстательной железы стадии pТ3 облучение проводили в дозе 60–65 Гр. При медиане наблюдения 7,6 лет 10-летняя общая выживаемость была значительно выше в группе комбинированного лечения, чем в группе отсроченной терапии (49% против 39%, p=0,002).

 

В настоящее время ожидаются результаты долгосрочного исследования PR3/PR07, проводимого совместно Канадским национальным институтом онкологии и Советом медицинских исследований, которое включало пациентов с раком предстательной железы стадии cT3–4 N0 M0. В этом исследовании сравнивается эффективность гормональной терапии в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ) (гозерелина ацетат 3,6 мг подкожно каждые 4 нед + флутамид 750 мг/сут) в качестве самостоятельной терапии и в комбинации с дистанционной лучевой терапией в дозах 65–69 Гр.

 

В ходе рандомизированного исследования SPCG-7/SFUO-3 сравнивали эффективность изолированной гормональной терапии (3-месячный курс МАБ с последующей монотерапией флутамидом – 439 пациентов) и комбинации данного режима гормональной терапии с дистанционной лучевой терапией (436 пациентов). При медиане наблюдения 7,6 года 10-летняя кумулятивная смертность от раком предстательной железы составила 23,9% в группе изолированной гормональной терапии и 11,9% – в группе комбинированного лечения (95% доверительный интервал – ДИ: 4,9–19,1), а 10-летняя кумулятивная общая смертность – 39,4% и 29,6% соответственно (95% ДИ: 0,8–18%).

В ходе исследования EORTC 22863, включавшего 415 пациентов с раком предстательной железы стадии T1–2 (степень III по классификации ВОЗ) и Т3–4N0M0 любой степени, сравнивали эффективность дистанционной лучевой терапии в комбинации с гормональной терапией и изолированной дистанционной лучевой терапией. Во 2-й группе гормональную терапию назначали в случае возникновения рецидива. Рак предстательной железы стадии Т3 был диагностирован у 82% больных, Т4 – у 10% и N0 – у 89%.

 

В качестве гормональной терапии назначали перорально ципротерона ацетат (ЦПА) 50 мг 3 раза в сутки на протяжении 1 мес с началом курса за 1 нед до дистанционной лучевой терапии, а также подкожные инъекции гозерелина ацетата 3,6 мг 1 раз в 4 нед на протяжении 3 лет, начиная с первого дня дистанционной лучевой терапии. Доза облучения области малого таза составляла 50 Гр, области предстательной железы – 20 Гр.

 

При медиане наблюдения 66 мес выживаемость в группе комбинированного лечения была значительно выше, чем в группе изолированной дистанционной лучевой терапии (78% против 62%, p=0,001). При медиане наблюдения 9,1 года 10-летняя общая выживаемость оставалась значительно выше – 58,1% против 39,8% (p<0,0001), так же как и выживаемость без клинического прогрессирования – 47,7% против 22,7% (p< 0,0001). 10-летняя кумулятивная смертность от рака предстательной железы составила11,1 и 31% (p<0,0001), а кумулятивная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний – 11,1% и 8,2% (p=0,75) соответственно.

Исследование RTOG 92-02, которое завершилось в 1995 г. и включило 1554 пациента, посвящено сравнению эффективности лечения в группе длительной антиандрогенной терапии (до, во время дистанционной лучевой терапии и на протяжении 2 лет после нее) и в группе кратковременной антиандрогенной терапии (2 мес до и во время дистанционной лучевой терапии).

 

1-я группа продемонстрировала статистически значимое улучшение показателей безрецидивной биохимической выживаемости, отдаленного метастазирования, местного лечения и безрецидивной выживаемости по сравнению со 2-й группой.

 

При медиане наблюдения всех выживших пациентов 11,27 года, в группе длительной антиандрогенной терапии по сравнению с группой кратковременной антиандрогенной терапии были существенно более высокие показатели по всем критериям эффективности, за исключением 10-летней общей выживаемости, которая составила 51,6% и 53,9% соответственно (p=0,36).

 

В подгруппе пациентов, которая не планировалась в начале исследования, с суммой баллов по Глисону 8–10, при длительной антиандрогенной терапии 10-летняя общая выживаемость была значительно выше, чем при кратковременной антиандрогенной терапии (45% против 32%, p=0,006).

В дополнение к исследованию EORTC 22863 было проведено равноценное исследование EORTC 22961, основной целью которого было установить, влияет ли длительность гормональной терапии на выживаемость пациентов после проведения дистанционной лучевой терапии.

 

Пациентов рандомизировали на 2 группы: в 1-й проводили дистанционную лучевую терапию (до 70 Гр) в сочетании с 6-месячным курсом антиандрогенной терапии (краткосрочная антиандрогенная терапия), а во 2-й группе дополнительно проводили курс аналогом ЛГРГ (гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон) на протяжении 2,5 лет (длительная антиандрогенная терапия). В исследование включали пациентов с раком предстательной железы стадии T1c–2b N1–2, pN1–2 или T2c–4 N0–2 (по классификации UICC от 1992 г.) с уровнем ПСА < 150 нг/мл.

 

Сопоставимая выживаемость определялась как относительный риск (ОР) смертности 1,35 при кратковременной антиандрогенной терапии по сравнению с длительной антиандрогенной терапией. В исследовании принимали участие 970 пациентов.

 

При медиане наблюдения 5,2 года,5-летняя общая выживаемость составила 85,3% в группе длительной антиандрогенной терапии и 80,6% – в группе краткосрочной антиандрогенной терапии (ОР 1,43; 96,4%ДИ; 1,04–1,98). Таким образом, сопоставимая выживаемость при кратковременной антиандрогенной терапии не подтвердилась.

Как показал анализ, проведенный в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center и включивший 296 пациентов, повышение дозы облучения может принести значительный положительный эффект для пациентов с обширным местно-распространенным раком предстательной железы.

 

В исследование было включено 130 пациентов с раком предстательной железы стадии cT3a N0–XM0 и 166 пациентов с раком предстательной железы стадии cT3bN0–XM0. Было назначено облучение предстательной железы в дозах 66–86,4 Гр, 95 пациентам проводили лучевую терапию с модуляцией интенсивности с повышением дозы до 81 Гр. Из включенных пациентов 189 (64%) получали антиандрогенную терапию на протяжении 3 мес до лучевой терапии, которую затем продолжали на протяжении всего периода дистанционной лучевой терапии у пациентов с высокодифференцированной опухолью.

 

При медиане наблюдения 8 лет, 5- и 10-летняя общая выживаемость составила в 1-й группе – 91% и 65%, а во 2-й группе – 95% и 83% соответственно.

Пациентам с раком предстательной железы с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов с локализацией не выше, чем регионарные подвздошные лимфатических узлы, моложе 80 лет, с общим статусом по шкале ВОЗ 0–1 и отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний может быть назначена дистанционная лучевая терапия в комбинации с ранней длительной гормональной терапией.

 

Рандомизированное исследование III фазы RTOG 85-31 продемонстрировало, что при медиане наблюдения 6,5 года у 95 из 173 пациентов со стадией N+, получавших дистанционную лучевую терапию на область малого таза в комбинации с ранней длительной гормональной терапией, показатели 5- и 9-летней безрецидивной вы-живаемости (ПСА < 1,5 нг/мл) были выше (54 и 10% соответственно), чем в группе изолированной дистанционной лучевой терапии с назначением гормональной терапии при возникновении рецидива (33% и 4% соответственно; p<0,0001).

 

Многовариантный анализ показал, что комбинированная терапия статистически значимо влияет на улучшение показателей общей выживаемости и опухолево-специфической выживаемости, выживаемости без отдаленного метастазирования и безрецидивной выживаемости.