Лечение рака предстательной железы. Гормональная и лекарственная терапия.

В 1941 г. Huggins и Hodges продемонстрировали эффективность хирургической кастрации и эстрогенной терапии при прогрессировании метастатического рака предстательной железы. Они впервые установили чувствительность рака предстательной железы к андрогенной блокаде.

После их основополагающих исследований антиандрогенная терапия стала основным методом лечения больных распространенным раком предстательной железы.

Тем не менее в последнее время наблюдается тенденция к использованию гормональной терапии у более молодых мужчин с более ранней (неметастатической) стадией заболевания и с рецидивами рака предстательной железы после радикального лечения либо в качестве первичной монотерапии, либо в составе комбинированного лечения.

Несмотря на то, что гормональная терапия эффективно устраняет симптомы заболевания у больных метастатическим раком предстательной железы, до сих пор нет убедительных данных, подтверждающих возможность гормональной терапии увеличить продолжительность жизни.

Рост, пролиферация и развитие клеток предстательной железы в значительной мере зависят от андрогенов. Тестостерон, хотя и не является туморогенным фактором, играет существенную роль в регулировании механизма роста и развития опухолевых клеток.

Основным органом, продуцирующим андрогены у мужчин, являются яички, и только 5–10% андрогенов (андростендион, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат) синтезируются в надпочечниках.

Секреция тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. Синтезируемый в клетках гипоталамуса лютеинизирующего гормона рилизинг гормон (ЛГРГ) воздействует на клетки переднего отдела гипофиза, приводя к высвобождению лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов.

Лютеинизирующий гормон стимулирует клетки Лейдига, расположенные в яичках, к секреции тестостерона. В клетках предстательной железы тестостерон под воздействием фермента 5-α-редуктазы метаболизируется в 5-α-дигидротестостерон, который по химическим свойствам в 10 раз активнее его предшественника тестостерона.

Циркулирующий в крови тестостерон конвертируется под воздействием ароматаз в эстрогены, которые совместно с циркулирующими андрогенами способствуют обратной регуляции секреции ЛГРГ гипоталамусом и секреции ЛГ – гипофизом.

Отстутствие андрогенной стимуляции клеток предстательной железы приводит к их апоптозу (запрограммированной гибели клеток). Таким образом, любую терапию, приводящую к андрогенной блокаде, называют антиандрогенной терапией.

Андрогенной блокады можно достигнуть при помощи:

• снижения секреции андрогенов методом хирургической или медикаментозной кастрации;
• блокирования воздействия циркулирующих андрогенов на андрогенные рецепторы клеток рака предстательной железы, используя конкурентных антагонистов – антиандрогенов.

Кроме того, данные механизмы могут быть использованы в сочетании для достижения так называемой максимальной андрогенной блокады (МАБ).

Хирургическая кастрация до сих пор считается «золотым стандартом» при проведении антиандрогенной терапии и эталоном для оценки эффективности всех остальных методов. Удаление яичек, являющихся основным источником андрогенов, приводит к значительному уменьшению уровня тестостерона и вызывает гипогонадное состояние, хотя незначительный уровень тестостерона остается (так называемый кастрационный уровень).

Стандартным кастрационным уровнем тестостерона считается его уровень < 50 нг/дл. Он был установлен более 40 лет назад, когда возможности лабораторных тест-систем были ограничены.

Однако современные методы, использующие технологию хемилюминесценции, показали, что средняя концентрация тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл. Это побудило ряд авторов пересмотреть критерии определения кастрационого уровня тестостерона и использовать более точный его пороговый уровень < 20 нг/дл.

Билатеральная (двусторонняя) орхидэктомия, тотальная или субкапсулярная (с сохранением белочной оболочки и придатка яичка) – легко выполнимая хирургическая операция, которая проводится под местной анестезией и практически не имеет осложнений. Это наиболее быстрый (менее 12 ч) способ достигнуть кастрационного уровня тестостерона.

Основным недостатком метода является негативный психологический эффект: некоторые мужчины считают хирургическую кастрацию оскорбительной и недопустимой. Кроме того, андрогенная блокада достигнутая хирургическим способом необратима.

В последнее время наблюдается уменьшение популярности билатеральной орхидэктомии, вероятно, в связи с увеличением процента выявления рака предстательной железы более ранней стадии и появлением равноэффективных методов фармакологической кастрации.

Действие эстрогенов выражается в нескольких функциях:

• снижение секреции ЛГРГ;
• инактивация андрогенов;
• прямое подавление функции клеток Лейдига;
• прямое цитотоксическое действие на эпителий предстательной железы и клетки аденокарциномы предстательной железы (только в экспериментах in vitro).

Диэтилстилбэстрол – наиболее часто используемый в лечении рака простаты эстроген.

В ранних исследованиях, проведенных группой VACURG, изучалось пероральное применение диэтилстилбэстрола в дозе 5 мг/сут (поскольку эта доза гарантировано обеспечивает достижение  МАБ). Однако эта дозировка была сопряжена с высоким уровнем осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности, что было связано с метаболизмом диэтилстилбэстрола в печени и образованием тромбогенных метаболитов. Поэтому были проведены исследования перорального применения диэтилстилбэстрола в более низких дозах – 3 и 1 мг.

Оба режима показали высокую терапевтическую эффективность, сопоставимую с эффективностью орхидэктомиию Тем не менее, при терапии диэтилстилбэстролом в дозе 3 мг оставался высоким риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на то, что частота развития осложнений при терапии диэтилстилбэстролом в дозе 1 мг/сут была значительно ниже, чем при назначении в дозировке 5 мг/сут, риск осложнений был все же намного выше по сравнению с хирургической кастрацией. По этим же причинам и в связи с появлением агонистов ЛГРГ и антиандрогенов до недавнего время терапия эстрогенами использовалась крайне редко.

Возвращение интереса к эстрогенной терапии рака предстательной железы объясняется 3 основными причинами.

1. Использование агонистов ЛГРГ сопряжено с риском развития серьезных побочных эффектови их длительное массовое применение является дорогостоящим, тогда как эстрогены эффективно снижают уровень тестостерона и не приводят к снижению минеральной плотности костной ткани и когнитивной функции.
2. В исследованиях II фазы показано, что у больных гормонорезистентным раком предстательной железы производные эстрогенов (диэтилстилбэстрол, диэтилстилбэстрола-дифосфат) могут способствовать снижению уровня ПСА в 86% случаев.
3. Недавно открыт эстрогеновый рецептор-β (ER-β), который, как считается, играет важную роль в онкогенезе рака предстательной железы.

Для предотвращения развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, которые являются основным побочным эффектом эстрогенной терапии, используются 2 основные стратегии:

• парентеральное их применение, чтобы снизить количество образующихся в печени токсичных и тромбогенных метаболитов;
• применение кардиопротекторов.

В ходе проспективного рандомизированного исследования Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 5, включавшего более 900 больных метастатическим раком предстательной железы, проведено сравнение  эстрогена для парентерального введения (полиэстрадиола фосфат) и МАБ (двусторонняя орхидэктомия или применение агонистов ЛГРГ в комбинации с флутамидом).

Исследование не показало существенных отличий опухолево-специфической выживаемости и общей выживаемости в этих двух группах.

Кроме того, у пациентов, получавших эстрогенное лечение, не отмечено повышенного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее частота не летальных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (особенно таких, как ишемия миокарда и сердечно-сосудистая недостаточность) была значительно выше в группе эстрогенной терапии.

Кроме того, в недавно проведенных некрупных исследования II фазы, включавших больных распространенным и гормонорезистентным раком предстательной железы, также наблюдали развитие тромбоэмболических осложнений. Эти исследования оценили эффективность диэтилстилбэстрола (1 или 3 мг/сут) в комбинации с низкими дозами варфарина (1 мг/сут) или аспирина в низких дозах (75–100 мг/сут) для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, применение диэтилстилбэстрола является одним из классических методов гормональной терапии. Эффективность данной терапии была продемонстрирована много лет назад, а результаты недавних крупных метаанализов подтвердили ее эффективность, равную билатеральной орхидэктомии.

Однако риск сердечно-сосудистых осложнений при применении диэтилстилбэстрола даже в низких дозах остается высоким. Необходимо проведение дополнительных исследований, прежде чем эстрогены можно будет вновь использовать в клинической практике в качестве терапии 1-й линии.

Длительная стимуляция гипофиза аналогами ЛГРГ в конечном счете приводит к снижению регуляции ЛГРГ рецепторов. Это сопровождается снижением секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и, как следствие, тестостерона, так что концентрация тестостерона достигает кастрационного уровня в течение 2–4 нед от начала терапии.

Однако, как показали исследования, примерно у 10% больных, получающих терапию агонистами ЛГРГ, концентрация тестостерона не понижается до кастрационного уровня. Этот процент увеличивается до 15% при пороговом кастрационном уровне 20 нг/дл.

Недавно проведенный крупный метаанализ показал, что изолированная антиандрогенная терапия с использованием агонистов ЛГРГ не уступает по эффективности орхидэктомии и терапии диэтилстилбэстролом.

Данные результаты ставят под сомнение клиническую важность использования порогового кастрационного уровня тестостерона 20 нг/дл вместо 50 нг/дл. Кроме того, был сделан вывод, хотя и основанный только на данных непрямого сравнения, что все используемые агонисты ЛГРГ являются равноэффективными.

Агонисты ЛГРГ (бузерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин) используются в терапии распространенного рака предстательной железы уже более 15 лет и являются основным видом антиандрогенной терапии.

Данные препараты являются синтетическими аналогами естественного ЛГРГ и обычно применяются в качестве депо-инъекций 1 разв 1, 2, 3 или 6 мес. Вначале они стимулируют ЛГРГ рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентрации ЛГ и ФСГ.

Это, в свою очередь, повышает выработку тестостерона (выброс тестостерона, или феномен «вспышки»), которая начинается на 2–3-й день после первой инъекции и продолжается на протяжение примерно 1 нед от начала терапии.

В настоящее время терапия агонистами ЛГРГ служит стандартным методом гормональной терапии, поскольку применение данных препаратов не сопровождается физическим и психологическим дискомфортом, как при орхидэктомии (хирургической кастрации), и не приводит к сердечно-сосудистым осложнениям, как терапия диэтилстилбэстролом.

Тем не менее основная проблема терапии агонистами ЛГРГ заключается в потенциально пагубном воздействии, связанном с феноменом «вспышки» у больных распространенным раком предстательной железы, что проявляется в виде усиления костных болей, задержки мочеиспускания, почечной недостаточности, компрессии спинного мозга, а также летальными сердечно-сосудистыми осложнениями вследствие развития гиперкоагуляции.

Недавно проведенный анализ показал, что клинический феномен «вспышки» следует рассматривать отдельно от более распространненной биохимической «вспышки», т.е. повышения уровня ПСА, а также от видимого на рентгенограмме прогрессирования при отсутствии клинических симптомов. Обзор также установил, что клинический феномен «вспышки» может быть отмечен лишь у пациентов с обширным поражением костной ткани с выраженными симптомами, что составляет всего 4–10% больных раком предстательной железы стадии М1.

Сопутствующая антиандрогенная терапия позволяет свести к минимуму клиническое прогрессирование заболевания, однако не позволяет исключить его полностью. Антиандрогенную терапию следует начинать в тот же день, когда выполнена инъекция агониста ЛГРГ, и продолжать на протяжении 2 нед.

Однако для больных с угрозой развития компрессии спинного мозга следует рассмотреть другие возможные методы быстрого снижения уровня тестостерона, такие как билатеральная орхидэктомия (хирургическая кастрация) или назначение антагонистов ЛГРГ. За исключением данной группы пациентов, клинический эффект феномена «вспышки» не изучен.

При длительном применении агонистов ЛГРГ наблюдались, также, "мини-вспышки", однако их клинический эффект не изучен.

В противоположность агонистам ЛГРГ антагонисты ЛГРГ конкурентно связываются с рецепторами ЛГРГ в гипофизе. Это приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития феномена «вспышки».

С учетом этих предположительных преимуществ использование антагонистов ЛГРГ считалось очень перспективным. Однако по практическим причинам клинические исследования этих препаратов не проводились. Зачастую применение антагонистов ЛГРГ сопровождалось развитием серьезных аллергических реакций, и до недавнего времени не существовало депо-форм этих препаратов.

Недавно проведено 2 исследования III фазы по сравнению эффективности ЛГРГ-антагониста абареликса, ЛГРГ-агониста лейпрорелина ацетата и МАБ у больных метастатическим или рецидивным раком предстательной железы.

Оба исследования не показали существенных различий в достижении и поддерживании кастрационного уровня тестостерона и в снижении уровня ПСА в сыворотке крови. Биохимический феномен «вспышки» не отмечен у больных, получавших абареликс, а частота серьезных нежелательных явлений (включая аллергические реакции) во всех группах существенно не отличалась. Данные по выживаемости и отдаленным результатам безопасности терапии пока не получены.

Абареликс недавно одобрен FDA к применению у больных раком предстательной железы, но только при метастатической стадии и выраженных симптомах, при которых нет альтернативных методов лечения.

Дегареликс (в России препарат уже прошел регистрацию в Фармкомитете и продается под торговым наименованием "Фирмагон") является еще одним ЛГРГ-антагонистом, продемонстрировавшим предварительные положительные результаты при применении в виде подкожных инъекций 1 раз в месяц.

После исследования II фазы было проведено крупное рандомизированное исследование, включавшее 610 пациентов, с целью подтвердить сопоставимую эффективность и определить оптимальную дозу. В ходе исследования сравнивалось применение инъекций дегареликса в 2 дозировках и 7,5-месячного курса инъекций лейпрорелина.

Результаты исследования показали, что оптимальная доза дегареликса – инъекции 240 мг в первом месяце, затем 80 мг 1 раз в месяц. Более чем у 95% пациентов отмечалось достижение кастрационного уровня тестостерона через 3 дня после инъекции, при этом, наблюдалось снижение уровня ПСА уже через 14 дней. Аллергические реакции не наблюдались.

Через 1 год показатели по основному критерию (концентрация тестостерона < 0,5 нг/мл при каждом ежемесячном измерении) были сравнимыми в обеих группах. Основным специфическим побочным эффектом дегареликса была болезненность инъекций (умеренная и слабая), отмеченная у 40% пациентов, в основном после первой инъекции.

В целом, применение данной группы препаратов представляется перспективным, однако их преимущества по сравнению с агонистами ЛГРГ не доказаны. Необходимо проведение дополнительных исследований для подтверждения предварительных выводов об их большей эффективности по сравнению с лейпрорелином. ЛГРГ-антагонисты доступны только в виде 1-месячных депо-форм, тогда как разработаны 3- и 6-месячные депо-формы лейпрорелина, 3-месячная форма трипторелина ("Диферелин").

Отсутствие первичной "вспышки" при проведении гормональной терапии в режиме монотерапии имеет клиническое значение только у ограниченного контингента больных метастатическим раком предстательной железы с выраженными симптомами. Необходимо подтвердить долгосрочную эффективность этих препаратов, так как до настоящего исследования проводились только исследования с 1-летним периодом наблюдения.

Антиандрогены конкурируют с тестостероном и ДГТ за андрогенные рецепторы в ядрах клеток предста-тельной железы, что приводит к ингибированию роста и апоптозу РПЖ.

Данные пероральные препараты подразделяются в зависимости от своей химической структуры на стероидные (ципротерона ацетат – ЦПА, мегестрола ацетат и медроксипрогесторона ацетат) и нестероидные, или чистые (нилутамид, флутамид и бикалутамид).

Оба класса препаратов конкурентно связываются с андрогенными рецепторами. Действие нестероидных антиандрогенов этим ограничивается. Однако, стероидные антиандрогены обладают также гестагенными свойствами в связи с центральным ингибированием функции гипофиза. Вследствие этого нестероидные антиандрогены не приводят к сни-жению концентрации тестостерона, которая при их назначении сохраняется на нормальном или даже несколько повышенном уровне.

Данные препараты являются синтетическими производными гидроксипрогестерона. Кроме периферического блокирования рододендровых рецепторов, они обладают гестагенными свойствами, снижая секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), а также подавляют секреторную функцию коры надпочечников. В высоких дозировках медроксипрогесторона ацетат обладает цитотоксическим действием.

Поскольку стероидные антиандрогены снижают концентрацию тестостерона, основными фармакологическими побочными эффектами их использования являются снижение либидо и эректильная дисфункция, тогда как гинекомастия наблюдается значительно реже.

Из нефармакологических побочных эффектов наблюдаются осложнения сердечно-сосудистой системы (4–40% для ципротерона ацетата) и гепатотоксичность.

Ципротерона ацетат ("Андрокур", "Ципротерон-Тева") – один из первых антиандрогенов, разрешенных к применению и наиболее широко используемых.Тем не менее, этот препарат остается наименее изученным, не решены такие вопросы, как оптимальная дозировка и эффективность при сравнении с традиционными методами кастрации – хирургическим или с использованием агонистов ЛГРГ.

Проведено только 1 рандомизированное исследование по сравнению эффективности ципротерона ацетата и традиционной гормональной терапии (медикаментозной кастрации).

Пациенты в группе А (с отсутствием противопоказаний к терапии диэтилстилбэстролом) были рандомизированы в подгруппы гормональной терапии ципротерона ацетатом, гозерелином или диэтилстилбэстролом; тогда как больные в группе Б (с наличием противопоказаний к терапии диэтилстилбэстролом) были рандомизированы в группы гормональной терапии ципротерона ацетатом или гозерелином.

В группе А у пациентов, получавших гормональной терапии ципротерона ацетатом, отмечены значительно худшие показатели общей выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими только гозерелин (эти различия не были связаны с демографическими характеристиками пациентов).

Были проведены еще 2 исследования эффективности монотерапии ципротерона ацетатом. Однако, одно из них не представило данных о выживаемости пациентов, а в другом использовалась нестандартная комбинация препаратов – диэтилстилбэстрол и медроксипрогесторона ацетат ("Депо-провера"). Таким образом, на основании данных исследований чрезвычайно сложно провести сравнение эффективности ципротерона ацетата и кастрации.

Поскольку не проведено ни одного исследования по подбору эффективной дозы препарата, оптимальный режим его дозирования остается неясным. Несмотря на относительно длительный период полувыведения (31–41 ч), ципротерона ацетат обычно назначают в режиме 2- или 3-кратного приема по 100 мг.

Результаты единственного сравнительного исследования эффективности антиандрогенов в качестве монотерапии при раке предстательной железы были недавно опубликованы Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC).

Заключительный анализ протокола 30892 (рандомизированного исследования, включавшего 310 больных метастатическим раком предстательной железы, распределенных в группы терапии ципротерона ацетатом и флутамидом) не показал различий в общей выживаемости и опухолево-специфической выживаемости при медиане наблюдения 8,6 года, однако исследованию не хватило потенциала для полноценного статистического анализа.

В отношении данных препаратов доступен очень ограниченный объем информации. Ранние исследования в отношении мегестрола ацетата (Мегейса) продемонстрировали симптоматический и частично положительный клинический ответ на лечение у первичных больных распространенным раком предстательной железы и, в меньшей мере, у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

В недавнем исследовании не отмечено значимой дозозависимости эффекта препарата. Общая низкая эффективность мегестрола ацетата и медроксипрогесторона ацетата не позволила рекомендовать их в качестве терапии 1-й и 2-й линии у больных раком предстательной железы.

Единственным проспективным рандомизированным исследованием эффективности медроксипрогесторона ацетата у больных распространенным раком предстательной железы (М0–1) является исследование EORTC 30761, в котором 236 больных раком предстательной железы рандомизировали на группы терапии ципротерона ацетатом (Андрокур), диэтилстилбэстролом и медроксипрогесторона ацетатом (Депо-провера). Хотя показатели общей выживаемости и опухолево-специфической выживаемости на фоне терапии ципротерона ацетатом и диэтилстилбэстролом существенно не отличались, терапия медроксипрогесторона ацетатом имела худшие результаты с более короткой продолжительностью жизни и временем до рецидива, нежели при назначении ципротерона ацетата (Андрокур) и диэтилстилбэстрола.

Нестероидные антиандрогены в качестве препаратов для монотерапии рака предстательной железы начали внедряться в клиническую практику в связи с лучшим качеством жизни и лучшей переносимостью при их применении по сравнению с кастрацией.

Эти препараты не снижают концентрацию тестостерона, поэтому терапия данными препаратами не сопряжена со снижением либидо, общей физической активности и минеральной плотности костной ткани.

Хотя не было проведено ни одного исследования, непосредственно сравнивающего преимущества монотерапии этими препаратами, признано, что все 3 нестероидных антиандрогена обладают схожими фармакологическими побочными эффектами, такими как гинекомастия, болезненность молочных желез и приливы.

Однако относительно нефармакологических побочных эффектов, применение бикалутамида ("Касодекс") продемонстрировало меньшую частоту развития нежелательных явлений, чем назначение нилутамида и флутамида.

Все 3 препарата обладают некоторой гепатотоксичностью, поэтому при их назначении необходимо контролировать уровень печеночных ферментов.

До настоящего времени не проводились исследования, непосредственно сравнивающие эффективность монотерапии нилутамидом, кастрации или использования других антиандрогенов.

Было проведено только 1 несравнительное исследование, включавшее 26 больных метастатическим раком предстательной железы стадии M1, получавших нилутамид в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Объективный ответ на лечение отмечен лишь у 38,5%больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9 мес, а медиана общей выживаемости – 23 мес.

По результатам крупного рандомизированного исследования, включавшего 457 больных раком предстательной железы стадии M1, показатели общей выживаемости и опухолево-специфической выживаемости были значительно выше в группе комбинированной терапии (орхидектомия и нилутамид в дозе 300 мг/сут), чем в группе орхидэктомии и плацебо. Ряд недавних исследований продемонстрировал эффективность нилутамида в качестве гормональной терапии 2-й линии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Нефармакологическими побочными эффектами препарата являются расстройство зрения (понижение адаптации к темноте или "куриная слепота"), непереносимость алкоголя, тошнота, гепатотоксичность и интерстициальный пневмонит. Последнее осложнение, хотя развивается крайне редко, может представлять угрозу для жизни и является специфическим для нилутамда. Нилутамид не лицензирован для использования в качестве препарата для монотерапии рака предстательной железы.

Флутамид был первым нестероидным антиандрогеном, доступным для клинического применения. Хотя его применение в качестве препарата для монотерапии рака предстательной железы изучалось более 20 лет, не проводилось исследований по подбору оптимальной дозы с учетом принятого объективного ответа на лечение (например, снижение уровня ПСА).

Флутамид является пропрепаратом-предшественником активного метаболита, и поскольку период полувыведения данного метаболита составляет 5–6 ч, флутамид необходимо принимать 3 раза в сутки для поддерживания терапевтических концентраций метаболита в сыворотке крови. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 750 мг.

Ранние исследования II фазы продемонстрировали эффективность флутамида при лечении больных распространенным раком предстательной железы, несмотря на то, что отмеченную частоту результатов лечения нельзя сопоставить с рекомендуемыми критериями эффективности лечения.

Основным преимуществом препарата, доказанным в этих исследованиях, является сохранение половой функции, которое достигалось у 80% больных при отсутствии половой дисфункции до начала терапии. Однако эти результаты не были подтверждены вышеуказанным исследованием EORTC 30892, по данным которого за период наблюдения до 7 лет половая функция сохранялась лишь у 20% больных.

Несмотря на то, что проведен ряд исследований III фазы, их результаты трудно интерпретировать в связи с рядом возникающих несоответствий, таких как нестандартные комбинации препаратов, короткий период наблюдения и недостаточная статистическая достоверность анализа.

Оба исследования не показали существенных различий в общей выживаемости между применением флутамида и кастрацией у пациентов с уровнем ПСА < 100 нг/мл. У больных с более высоким уровнем ПСА эффективность флутамида была ниже. Тем не менее в рамках обоих исследований не проводили полноценный статистический анализ.

С интересом ожидаются результаты проводимого в данный момент в Швеции исследования, включившего 700 больных раком предстательной железы стадии M1, которых рандомизировали в группы терапии флутамидом в дозе 250 мг 3 раза в сутки и в группу гормональной терапии в режиме МАБ. Из нефармакологических побочных эффектов флутамида наблюдались диарея и гепатотоксичность (иногда с летальным исходом).

Исследования бикалутамида по подбору оптимальной дозы.

В ранних исследованиях по оценке эффективности монотерапии бикалутамидом использовали дозировку 50 мг/сут, которая являлась разрешенной для применения по схеме гормональной терапии в режиме МАБ. Несмотря на клиническую эффективность применения бикалутамида в дозе 50 г/сут, при лечении в этой дозе показатели общей выживаемости были ниже, чем при кастрации (с различием в медиане в 97 дней). Дальнейшие исследования по подбору дозы препарата показали, что применение бикалутамида в дозе 150 мг х 1 раз в сутки снижает уровень ПСА равноэффективно кастрации и при этом характеризуется хорошей переносимостью.

Таким образом, дозировка 150 мг/сут использовалась в дальнейших исследованиях как первичной, так и адъювантной монотерапии рака предстательной железы бикалутамидом.

Первичная монотерапия рака простаты бикалутамидом.

Сравнение эффективности монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг/сут и медикаментозной или хирургической кастрации произведено в 2 крупных проспективных исследованиях с идентичным планом, включивших в общей сложности 1435 больных местно-распространенным раком предстательной железы стадии M0 или стадии M1. Обобщенный анализ показал следующее:

• У больных метастатическим раком предстательной железы общая выживаемость была значительно выше в группе кастрации, тем не менее различие показателей медианы общей выживаемости в группах составило всего 6 нед. Вторичный анализ показал, что монотерапия бикалутамидом имеет преимущества у больных с относительно невысоким (меньше или равным 400 нг/мл) уровнем ПСА до начала терапии.
• В подгруппе больных раком предстательной железы стадии M0 (n=480) не отмечено существенных различий в общей выживаемости, рассчитанной по методу Каплана – Майера. Так, медиана общей выживаемости в группе больных, получавших бикалутамид, составила 63,5 мес, а в группе кастрации – 69,5 мес. 

В 2 других, менее масштабных рандомизированных исследованиях произведено сравнение эффективности бикалутамида и гормональной терапии в режиме МАБ. По результатам 1 исследования, включавшего 251 больного с раком предстательной железы, преимущественно стадии М1, не отмечено различий в общей выживаемости.

Во 2-м исследовании, включавшем 220 больныхсо стадиями рака предстательной железы M0 и M1, не выявлено различий общей выживаемости в подгруппах с высоко- и умеренно-дифференцированнымиопухолями. Тем не менее данным исследованиям не хватило статистической мощности для анализа, а результаты первого еще не польностью опубликованы.

Адъювантная монотерапия бикалутамидом при раке простаты.

Что касается адъювантного лечения, в настоящее время проходит программа EPCP (Программа по изучению раннего рака предстательной железы), в рамках которой проводится 3 различных клинических исследования с однотипным планом (исследования 23, 24 и 25). Целью этой программы, включающей 8113 пациентов в разных странах мира, является оценка эффективности и переносимости гормональной терапии высокими дозами бикалутамида (150 мг/сут) в сравнении с плацебо. Контрольная группа в сочетании со стандартной первичной терапией (радикальная простатэктомия, лучевая терапия или динамическое наблюдение) у больных локализованным раком предстательной железы (T1–2, N0-X) и местно-распространенным раком предстательной железы (T3–4 и любая стадия N или любая стадия T и N+). Первый обобщенный анализ результатов исследования показал, что при медиане наблюдения 3 года адъювантная гормональная терапия бикалутамидом снижает риск объективного прогрессирования заболевания на 42% по сравнению с контрольной группой.

При медиане периода наблюдения 5,4 года преимущества терапии бикалутамидом отмечены только в подгруппе больных местно-распространенным раком предстательной железы (стадия M0). Применение бикалутамида значительно повышает безрецидивную выживаемость независимо от использованного метода стандартной терапии.

У больных локализованным раком предстательной железы, напротив, отмечена тенденция к ухудшению показателей общей выживаемости при лечении бикалутамидом по сравнению с группой плацебо. Результаты при медиане наблюдения 7,4 года показали, что у больных локализованным раком предстательной железы адъювантная гормональная терапия бикалутамидом не приводит к улучшению безрецидивной выживаемости, а в подгруппе таких пациентов, где она применялась в комбинации с выжидательной тактикой, отмечалось ухудшение показателей выживаемости (ОР 1,16; 95% ДИ: 0,99–1,37; p = 0,07).

Более свежий анализ гормональной терапии бикалутамидом, проведенный в исследовании EPCP 24 trial, показал сходные результаты. Применение бикалутамида значительно улучшило общую выживаемость у пациентов, проходивших лучевую терапию (ОР 0,65; 95% ДИ: 0,44–0,95; p=0,03), главным образом в связи с уменьшением риска смерти от рака предстательной железы. Также отмечена тенденция к улучшению показателей общей выживаемости у больных местно-распространенным раком предстательной железы в подгруппе выжидательной тактики (ОР 0,81; 95% ДИ: 0,66–1,01, p=0,06). В подгруппе больных, перенесших радикальную простатэктомию, не отмечено значимых различий выживаемости.

Несмотря на то, что программа EPCP включает в себя 3 исследования и является одной из наиболее крупных проведенных программ по исследованию рака предстательной железы, сделать четкие выводы в отношении ее результатов затруднительно по причине следующих несоответствий в протоколах:

• Был проведен обобщенный анализ 3 исследований, несопоставимых по составу пациентов: в исследовании 23 радикальная простатэктомия была выполнена у 80% больных, а в исследовании 25 – только у 13%. Кроме того, курс гормональной терапии в исследовании 23 продолжался 2 года, а в исследованиях 24 и 25 был продлен до прогрессирования рака предстательной железы.
• Преимущество общей выживаемости, которое продемонстрировано в подгруппе лучевой терапии, во многом характеризовалось снижением частоты респираторных и сердечно-сосудистых осложнений, а не увеличением опухолево-специфической выживаемости, что не согласуется с результатами других исследований, например, при применении агонистов ЛГРГ.
• Кроме того, данному исследованию не хватило статистической мощности для оценки результатов терапии у больных местно-распространенным раком предстательной железы по сравнению с другими исследованиями, проведенными Bolla или Pilepich.
• При непосредственном анализе протоколов были получены результаты, противоречащие общим результатам программы, как, например, в исследовании 23 (80% радикальная простатэктомия и 19% дистанционная лучевая терапия). При медиане наблюдения 7,7 года не обнаружено преимуществ бикалутамида в отношении безрецидивной выживаемости (ОР 1,00; 95% ДИ: 0,84–1,19; p=0,991). Показатели общей выживаемости в группах также существенно не различались. Преимущество в отношении безрецидивной выживаемости не выявлено даже после стратификации по стадиям рака предстательной железы.
• Для достижения сопоставимых показателей общей выживаемости необходимо очень длительное (зачастую непрерывное) применение бикалутамида в сочетании с лучевой терапией в отличие от более короткого курса агонистами ЛГРГ (в большинстве исследований – от 6 мес до 3 лет).
• Несмотря на то, что было отмечено улучшение качества жизни, эти результаты не являются достоверными, так как ни в одном из исследований EPCP не использовались систематические валидизированные опросники о качестве жизни. Сведения о качестве жизни были получены только на основании опросника составленного в произвольной форме при ограниченном количестве опрошенных. Значительные преимущества качества жизни отмечены лишь при оценке уровня физической активности и полового влечения (но не половой функции!). При сравнении других критериев (эмоциональное состояние, активность, социальная функция, боль, ограничение видов деятельности и необходимость постельного режима) отличий от кастрации не отмечено. Осложнения со стороны молочных желез также представляют важную проблему, поскольку они были причиной приостановки или отмены терапии у 16,4% больных.

Поскольку данных о применении бикалутамида недостаточно, многие вопросы в отношении этого препарата остаются спорными: например, вопрос о практических рекомендациях после прогрессирования заболевания на фоне терапии бикалутамидом. Кроме того, четкая тенденция (даже статистически незначимая) к снижению показателей общей выживаемости в подгруппе отсроченного лечения у больных локализованным раком предстательной железы является веским аргументом против использования бикалутамида в таких случаях. Хотя, причины данного явления остаются неясными.

Выводы о применении бикалутамида при первичной и адъювантной терапии рака предстательной железы.

1. Терапия бикалутамидом в высоких дозах была предложена как альтернатива кастрации убольных местно-распространенным (M0) раком предстательной железы, если целью лечения является безрецидивная выживаемость, а также у больных метастатическим раком предстательной железы с низким уровнем ПСА, отобранных строго по показаниям и подробно проинформированных о возможных побочных эффектах.
2. Терапия бикалутамидом не рекомендуется пациентам с локализованным раком предстательной железы.
3. Ожидаемые преимущества в качестве жизни при сравнении с кастрацией остаются недоказанными.
4. К преимуществу в выживаемости, отмечаемому при адъювантной терапии после дистанционной лучевой терапии при местно-распространенном раке предстательной железы, следует относиться с осторожностью, так как результаты исследований EPCP не являются настолько достоверными, как исследования эффективности агонистов ЛГРГ. Поскольку не проводилось прямого сравнения бикалутамида и агонистовЛГРГ при применении обоих видов препаратов в сочетании с дистанционной лучевой терапией, невозможно дать обоснованные рекомендации. Любые рекомендации должны основываться на достоверных результатах исследований, которые в данном случае доступны только в отношении агонистов.

Побочные эффекты бикалутамида при лечении рака простаты.

Основными нефармакологическими побочными эффектами являются гинекомастия (70%) и болезненность молочных желез (68%), которые можно устранить при помощи антиэстрогенов, выполнением мастэктомии или дистанционной лучевой терапии. Тем не менее, бикалутамид не приводит к снижению минеральной плотности костной ткани, в отличие от агонистов ЛГРГ и, предположительно, антагонистов ЛГРГ.

Несмотря на то, что кастрация приводит к снижению уровня тестостерона на 95%, андрогены, синтезируемые надпочечниками, продолжают метаболизироваться в дигидротестостерон в ткани предстательной железы, стимулируя рост и пролиферацию клеток аденокарциномы предстательной железы. Тем не менее, действие андрогенов надпочечников может блокироваться применением антиандрогенов после хирургической или медикаментозной кастрации, что называют МАБ или максимальной андрогенной блокадой.

Многочисленные исследования, сравниващие МАБ и монотерапию агонистами ЛГРГ или антиандрогенами, продемонстрировали проте-воречивые результаты. Согласно результатам большинства недавних систематических обзоров и метаанализов, за 5 лет последующего наблюдения при проведении МАБ отмечались показатели выживаемости несколько выше (на 5%), чем при монотерапии. Однако, в нескольких из наиболее крупных исследований, включенных в анализ, имелись методологические погрешности.

Остается неясным, является ли это незначительное преимущество важным для клинической практики, поскольку повышение показателей выживаемости наблюдалось только у пациентов, принимающих нестероидные антиандрогены и проявлялось только после 5 лет последующего наблюдения.

Следует также отметить, что гастроинтестинальные, офтальмологические, гематологические побочные эффекты более выражены в группе МАБ. Несмотря на то, что гормональная терапия агонистами ЛГРГ или нестероидными антиандрогенами характеризуется оптимальным соотношением выживаемости и сохранения качества жизни, стоимость лечения в течение 1 года жизни с поправкой на качество при МАБ значительно выше, чем при орхидэктомии.

Минимальная андрогенная блокада достигается при помощи комбинированного применения финастерида и нестероидного антиандрогена. Финастерид приводит к снижению концентрации дигидротестостерона, продуцируемого в предстательной железе, путем ингибирования фермента 5-α-редуктазы, в то время как антиандрогены конкурентно блокируют связывание остаточного дигидротестостерона с рецепторами клеток рака предстательной железы. Таким образом, проводимая терапия не приводит к снижению концентрации тестостерона, что позволяет оптимально сохранить половую функцию и качество жизни.

В ряде исследований II фазы изучалась комбинация финастерида и флутамида, при их одновременном или последовательном применении, используя изменения уровня ПСА как критерий эффективности терапии у пациентов с распространенным раком предстательной железы или при биохимическом рецидиве рака предстательной железы.

Несмотря на небольшое число пациентов и короткий период наблюдения, практически у всех пациентов наблюдалось значительное снижение уровня ПСА (на 96% по сравнению с уровнем при включении в исследование). При длительном периоде наблюдения в одном из исследований, были отмечены более значимые результаты лечения, такие как время до кастрации (медиана 37 мес), время до развития гормонорезистентного рака предстательной железы (медиана 48,6 мес) и общая выживаемость (65% через 5 лет). Эти результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия в данном варианте может увеличить время до развития гормонорезистентного рака предстательной железы до 4 лет. Во всех перечисленных исследованиях половая функция сохранялась у 55–86% пациентов.

Согласно предварительным данным, минимальная андрогенная блокада представляется наиболее преспективным лекарственным методом лечения рака предстательной железы, особенно у тех больных, для которых качество жизни – наиболее значимый фактор.

По неизученным в настоящее время причинам, продолжительная андрогенная блокада, стимулирующая апоптоз клеток рака предстательной железы, не приводит к их полной элиминации.

По истечении определенного периода времени (в среднем 24 мес) опухоль рецидивирует, так как рост опухолевых клеток становится независимым от андрогенной стимуляции.

Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннезависимого рака предстательной железы может начаться вскоре после начала проведения гормональной терапии, совпадая с прекращением андрогениндуцированной дифференциации стволовых клеток.

Таким образом, предполагается, что при прекращении андрогенной блокады до развития андрогеннезависимых клеток любой последующий рост опухоли будет определяться пролифирацией только андрогензависимых стволовых клеток. Поэтому, стволовые клетки снова должны быть чувствительными к андрогенной блокаде. Следовательно, интермиттирующая андрогенная блокада позволит отсрочить появление андрогеннезависимой мутации.

Также предположительными преимуществами интермиттирующей андрогенной блокады является сохранение качества жизни в периоды без лечения и снижение затрат на лечение.

Недавно был опубликован подробный систематический обзор, после которого еще не проводились новые исследования.

Согласно результатам обзора, несколько исследований II фазы продемонстрировали эффективность прерывистой андрогенной блокады при метастатическом раке предстательной железы и при биохимическом рецидиве.

Снижение уровня ПСА и улучшение симптомов были сопоставимы с результатами непрерывной андрогенной блокады. Тем не менее, данные исследования включали несопоставимые группы пациентов и использовали различный пороговый уровень ПСА при определении показаний к кастрации.

Это следует учивыть при оценке основных результатов обзора:

• Большинство пациентов проходили терапию агонистами ЛГРГ с комбинацией с антиандрогеном или без таковой.
• Интервалы между периодами лечения были достаточно стабильными.
• Частота восстановления концентрации тестостерона была высокой во время первого цикла, но уменьшалась во время последующих циклов.
• Раннее развитие гормонорезистентного рака предстательной железы отмечалось довольно редко.
• Общая переносимость терапии была удовлетворительной, а в некоторых случаях отмечалось улучшение показателей качества жизни, особенно половой функции.

Эти результаты свидетельствуют о потенциальной эффективности интермиттирующей андрогенной блокада.

Тем не менее необходимо проведение рандомизированноых исследований для подтверждения потенциальной эффективности этого метода в отношении выживаемости, которая была отмечена в исследованиях на животных.

В целом в настоящий момент проводится 8 рандомизированных исследований, и только по некоторым из них опубликованы промежуточные результаты. Большинство из этих исследований включает пациентов с различными стадиями заболевания, т.е. с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы. Только 3 исследования включали исключительно случаи метастического рака предстательной железы, а 2 исследования – исключительно случаи рецидивов рака предстательной железы. В 2 наиболее крупных исследованиях принимают участие по 1300 пациентов, в одном из них – только пациенты с метастатическим раком предстательной железы (SWOG 9346), в другом – только пациенты с рецидивом рака предстательной железы после лучевой терапии (SWOG JPR7).

Далее предоставлена короткая информацию о наиболее важных опубликованных результатах этих исследований:

• В исследовании Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) 1134 больных раком предстательной железы стадии Т2 были рандомизированы в группы непрерывной и прерывистой гормональной терапии после 7-месячного индукционного курса гормональной терапии со снижением уровня ПСА < 4 нг/мл. По данным предварительного анализа, существенных различий показателей выживаемости между группами не отмечено. Было установлено, что снижение концентрации ПСА до уровня < 0,2 нг/мл, < 4 нг/мл и > 4 нг/мл является важным прогностическим фактором выживаемости (13, 44 и 75 мес соответственно).
• В другом исследовании интермиттирующая андрогенная блокада была назначена 75 больным после 9-месячного курса горомональной терапии при условии снижения уровня ПСА до < 4 нг/мл или не менее чем на 90% по сравнению с исходным его уровнем. 9-месячный курс гормональной терапии повторяли, только если уровень ПСА достигал > 20 нг/мл. При медиане наблюдения 134 мес были живы 86% больных, при этом медиана выживаемости от момента начала терапии составила 95 мес. 5-летняя выживаемость составила 100 и 70% для больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы соответственно.
• Еще в одном исследовании со средним периодом наблюдения 47 мес, в которое вошла аналогичная группа пациентов и и в котором использовали похожий протокол, не выявлены различия общей выживаемости и безрецидивной выживаемости при применении интермиттирующей андрогенной блокады и непрерывной андрогенной блокады у 173 рандомизированных пациентов. Показатели качества жизни в обеих группах были равнозначными.
• При применении ципротерона ацетата в рандомизированном исследовании, включавшем 366 пациентов, при среднем периоде наблюдения 66 мес также не было отмечено различий в общей выживаемости.
• Единственному исследованию, по которому опубликованы данные о рецидиве после местного лечения, не хватило статистической мощности в связи с коротким периодом наблюдения. Тем не менее оно тоже продемонстрировало сравнимые показатели безрецидивной выживаемости.

Схожие результаты были отмечены в исследованиях со смешанными группами пациентов. Недавно былиопубликованы результаты проспективного рандомизированного многоцентрового исследования (n=68) со средним периодом наблюдения 31 мес.

В группе интермиттирующей андрогенной блокады медиана продолжительности курса составила 9,5 мес, а средний процент времени без гормональной терапии – 59,5. Средняя частота прогрессирования через 3 года наблюдения была значительно ниже в группе интермиттирующей андрогенной блокады (7%), чем в группе непрерывной андрогенной блокады (38,9%), что свидетельствует о том, что при интермиттирующей андрогенной блокаде гормонорезистентный рак предстательной железы развивается не раньше, чем при непрерывной андрогенной блокаде.

В проспективном исследовании, включавшем 478 случаев рака предстательной железы стадии М1 (40%) и N+ (N1–3), 335пациентов были рандомизированы в группу интермиттирующей андрогенной блокады через 6 мес МАБ, если уровень ПСА снижался до < 4 нг/млили на 90%. Средний начальный уровень ПСА составил 158 нг/мл в группе интермиттирующей андрогенной блокады и 139 нг/мл в группе непрерывной андрогенной блокады. В группе интермиттирующей андрогенной блокады лечение возобновляли, если уровень ПСА составлял > 10 нг/мл, и прерывали при уровне ПСА < 4 нг/мл. Однако после медианы наблюдения 50,5 мес не было отмечено значительных различий показателей безрецидивной выживаемости (16,6 мес в группе интермиттирующей андрогенной блокады и 11,5 мес в группе непрерывной андрогенной блокады, p=0,17) как между общими группами, так и между подгруппами с раком предстательной железы стадии N+ и M1.

В группе интермиттирующей андрогенной блокады 88% больных не получали терапии более 50% времени наблюдения, а концентрация тестостерона у данной группы больных достигала нормальных значений в среднем через 70 дней после прекращения лечения.

Результаты исследования SEUG.

Самое крупное на настоящий момент исследование, результаты которого опубликованы, было проведено Южно-европейской уроонкологической группой (SEUG). Через 3 мес индукционного курса (2 нед ципротерона ацетат и далее агонист ЛГРГ 1 раз в месяц + ципротерона ацетат) пациенты с уровнем ПСА < 4 нг/мл были рандомизированыв группы интермиттирующей андрогенной блокады и непрерывной андрогенной блокады.

В группе интермиттирующей андрогенной блокады лечение возобновляли на основании симптомов и если уровень ПСА составлял > 10 или 20 нг/мл, или повышался более чем на 20% относительно надира (надир ПСА составлял< 4 нг/мл или выше). Основным регистрируемым показателем было время до прогрессирования. При медиане наблюдения 51 мес между 2 группами различий во времени до прогрессирования (ОР 0,81; p=0,11)и в ОВ (ОР 0,99) не отмечалось. Была установлена взаимосвязь смертности от рака предстательной железы с распространенностью метастатического процесса и уровнем ПСА. Также, не отмечалось различий в отношении общего качества жизни, за исключением более высокой частоты развития осложнений в группе непрерывной андрогенной блокады.

Однако, отмечались значительно лучшие показатели половой жизни в группе интермиттирующей андрогенной блокады, по сравнению с группой непрерывной андрогенной блокады (28 и 10% соответственно через 15 мес после рандомизации). 

Альтернативный курс ИАБ.

Недавно опубликованные результаты рандомизированного исследования (n=129) предлагают альтернативный курс интермиттирующей андрогенной блокады, состоящий из фиксированных 6-месячных периодов лечения (МАБ), и наблюдение.

Группа исследуемых пациентов была неоднородной, а изменения уровня ПСА не учитывались при определении схемы лечения. При медиане наблюдения 44,8 мес не наблюдалось различий в общей выживаемости, опухолево-специфической выживаемости и безрецидивной выживаемости. Качество жизни, также существенно не отличалось между группами, за исключением того факта, что частота приема анальгетиков и сохранения эректильной функции была выше в группе интермиттирующей андрогенной блокады.

Другие преимущества интермиттирующей андрогенной блокады.

По имеющимся данным, прерывистая андрогенная блокада не способствует удлинению времени до развития гормонорезистентного рака предстательной железы и повышению общей выживаемости. Этот метод является популярным среди пациентов, урологов и онкологов. Хотя, по результатам всех исследований, кроме 1, преимущества в качестве жизни были менее ожидаемых или отсутствовали, интермиттирующая андрогенная блокада характеризуется лучшей переносимостью и, в некоторых случаях, сохранением половой функции.

Другие предположительные отдаленные преимущества этого метода, такие, как предотвращение разрушения костной ткани, сохранение когнитивной функции и эмоционального состояния, предотвращение метаболического синдрома, являются недоказанными.  

Восстановление концентрации тестостерона отмечается в большинстве исследований, вследствие чего можно сказать, что этот метод заключается в прерывистой кастрации (а не только в прерывистом введении лекарственных препаратов). 

Критерии для прерывания и возобновления гормональной терапии.

Критерии, при которых следует прерывать и возобновлять гормональную терапию, были получены эмпирическим путем. Показания для проведения интермиттирующей андрогенной блокады еще четко не определены, однако эта терапия, вероятно, показана пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы или с рецидивом заболевания при отсутствии клинического прогрессирования.

Итак, следующие данные считаются достоверными.

• Интермиттирующая андрогенная блокада заключается в прерывистой кастрации. Таким образом, при проведении интермиттирующей андрогенной блокады следует использовать только препараты, способные привести к кастрации.
• Остается неясным, возможно ли использование агонистов ЛГРГ в качестве монотерапии, поскольку проведенные исследования основывались на применении МАБ. Антагонисты ЛГРГ можно рассматривать как альтернативный вариант при условии, что будут получены соответствующие достоверные результаты рандомизированных исследований.
• Продолжительность начального (индукционного) курса должна составлять 6–9 мес. При большей продолжительнсти индукционного курса восстановление уровня тестостерона маловероятно.
• Гормональную терапию можно прервать только при наличии всех следующих критериев:

– пациент подробно проинформирован и готом следовать режиму лечения;

– отсутствует клиническое прогрессирование, определяемое по изменению уровня ПСА, пороговый уровень которого был эмпирически установлен < 4 нг/мл при метастатичесчком раке предстательной железы и 0,5 нг/мл при рецидиве рака предстательной железы.

• После прекращения лечения необходимо вести строгое динамическое наблюдение пациента с клиническим осмотром 1 раз в 3–6 мес (чем выше стадия рака предстательной железы, тем чаще необходимо проводить контрольное обследование). Контроль уровня ПСА следует проводить с такой же периодичностьюи в одной и той же лаборатории, чтобы иметь возможность оценить динамику изменения уровня ПСА (результаты измерения уровня ПСА в разных лабораториях могут различаться).
• Лечение необходимо возобновить либо в случае клинического прогрессирования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного порогового уровня ПСА (4 нг/мл при отсутствии метастазов и > 10–15 нг/мл при метастатическом раке предстательной железы). В этом случае проводится такой же курс продолжительностью не менее 3–6 мес.
• Последующие циклы терапии следует проводить по той же схеме до появления первых признаков гормонорезистентного рака предстательной железы. В настоящее время интермиттирующая андрогенная блокада широко используется при лечении больных раком предстательной железы в различных клинических ситуациях, и ее больше не следует рассматривать как экспериментальный метод гормонального лечения рака предстательной железы.

Продление периодов без лечения при интермиттирующей андрогенной блокаде.

Недавно было предложено увелить периоды без лечения при интермиттирующей андрогенной блокад. Хотя предлагалось применять финастерид, этот препарат не был протестирован в рандомизированных испытаниях, а его эффективность в лечении рака предстательной железы недавно была поставлена под сомнение. При этом проводились также испытания негормональных препаратов, таких как ингибиторы ЦОГ-2 и антиангиогенные препараты.

Первое предварительное исследование включало 44 пациента с рецидивом рака предстательной железы после хирургической операции, которых рандомизированно распределили в группу прерывистой монотерапии бикалутамидом и в группу комбинированной терапии бикалутамидом и эторикоксибом в периоды между приемом биклутамида.

При медиане наблюдения 62 нед, в группе эторикоксиба наблюдались положительные результаты продления периода между приемом биклутамида.

В другом исследовании с бóльшим периодом наблюдения 159 пациентов с рецидивом рака предстательной железы после местного лечения были рандомизированы на 6-месячный курс антагонистами ЛГРГ с последующим применением талидомида (200 мг/сут) в одной группе и плацебо – в другой. При повышении уровня ПСА использовали такую же схему лечения.

Значительно более длительное время до биохимического прогрессирования наблюдалось при применении талидомида: незначительное различие было отмечено во время первого курса (15 и 9,6мес) и значимое различие – после перехода в другую группу (17,1 и 6,6 мес, р=0,0002). Эти результаты не были связаны с гормональным эффектом с учетом времени, за которое нормализовался уровень тестостерона после отмены антагониста ЛГРГ. Это принципиальное доказательство стимулирует проведение дальнейших более крупных исследований, так как при применении талидомида требовалось снижение дозы в 47% случаев, даже при удовлетворительной переносимости.

В настоящее время остается спорным вопрос об оптимальном времени назначения гормональной терапии больным распространенным раком предстательной железы. Следует ли назначать гормональную терапию сразу после выявления местно-распространенного и бессимптомного метастатического рака предстательной железы, или следует отсрочить ее проведение до появления признаков и симптомов клинического прогрессирования?

Отсутствие однозначного ответа на вопрос о положительных результатах ранней гормональной терапии для показателей выживаемости и качества жизни объясняется недостаточным количеством качественных рандомизированных контролируемых исследований.

Многие исследования имеют серьезные методологические погрешности в связи с небольшим числом включенных пациентов, недостаточной мощностью, отсутствием стратификации пациентов в зависимости от стадии распространенного рака предстательной железы (местно-распространенный рак простаты, метастатический рак простаты или рак простаты с поражением лимфатических узлов) и применением различных методов, препаратов и схем последующего наблюдения.

Принимая во внимание эти ограничения, следует отметить, что рекомендации по выбору ранней или отсроченной гормональной терапии основаны на данных 3 систематических обзоров публикаций, один из которых является метаанализом.

Доклад, представленный Управлением политики и исследований в здравоохранении (Agency for Health Care Policy and Research – AHCPR), указал на некоторые преимущества ранней гормональной терапии в увеличении выживаемости, продемонстрированные в отдельных исследованиях, в которых гормональную терапию проводили в качестве первичного лечения; в то же время обобщенный анализ не обнаружил значительных различий.

Кроме того, как показано в ряде работ, андрогенная блокада является экономически наиболее оправданной при ее назначении после возникновения симптомов метастатического поражения.

Кокрановский обзор выделил 4 качественных рандомизированных контролируемых исследования: VACURG I и II, исследование MRC и ECOG 7887, проведенных до внедрения скрининга на уровень ПСА. Эти исследования включали пациентов с распространенным раком предстательной железы, которым проводилась ранняя и отсроченная гормональная терапия в качестве первичной или адъювантной после радикальной простатэктомии (но не после лучевой терапии).

Согласно результатам анализа ранняя андрогенная блокада существенно снижает риск прогрессирования заболевания и развития связанных с этим осложнений. Однако она не увеличивает опухолево-специфическую выживаемость и незначительно повышает показатели общей выживаемости, уменьшая риск смерти на 5,5% через 10 лет наблюдения.

С 2002 г. утверждение о необходимости ранней гормональной терапии у всех больных со стадией N+ после радикальной простатэктомии подвергается сомнению по нескольким причинам. Некоторые из них рассматривались выше, например, наличие микрометастазов только в одном лимфатическом узле, которое не является равноценным массивному метастатическому поражению лимфатических узлов, отмеченному в исследовании Messing.

Недавно проведенный анализ 719 случаев на материале реестра SEER Национального института онкологии США поставил под сомнение эффективность ранней гормональной терапии у больных со стадией N+ после радикальной простатэктомии.

С появлением анализа на уровень ПСА исследование EORTC 30891 продемонстрировало схожие результаты с крайне незначительным преимуществом в общей выживаемости и отсутствием преимущества в опухолево-специфической выживаемости. Кроме того, значительные положительные результаты ранняя гормональная терапия может иметь лишь у молодых больных с высоким уровнем ПСА.

На основании результатов систематического обзора литературы в последних рекомендациях ASCO в отношении первичной гормональной терапии больных андрогензависимым метастатическим рецидивным или прогрессирующим раком предстательной железы сделан вывод о том, что в настоящее время не может быть вынесено никаких четких рекомендаций относительно времени начала гормональной терапии при распространенном бессимптомном раке предстательной железы, пока не будут опубликованы результаты исследований, использующих современные диагностические и биохимические анализы и стандартизованные схемы последующего наблюдения.

Согласно результатам метаанализа, терапия является наиболее экономически оправданной, когда ее проводят с момента проявления симптомов заболевания. По данным исследовательского анализа, монотерапия антиандрогенами не приводит к улучшению отдаленных результатов у больных локализованным раком предстательной железы после нерадикального лечения, а ее эффективность после дистанционной лучевой терапии является недоказанной. Этот вопрос подробно рассматривался при описании исследования EPCP.

Как показано рядом рандомизированных контролируемых исследований, у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы с отсутствием клинической симптоматики, которые проходят лучевую терапию, проведение сопутствующей или адъювантной гормональной терапии способствует удлинению периода времени до прогрессирования заболевания, а также повышению общей выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией с отсроченной гормональной терапии.

Прогноз зависит от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли на момент постановки диагноза.

При раке предстательной железы стадии M1 медиана общей выживаемости составляет 28–53 мес; только 7% больных с метастатическим раком предстательной железы при проведении гормональной терапии живут 10 лет и более.

Выживаемость также зависит от уровня ПСА при постановке диагноза, суммы баллов по Глисону, распространенности метастатического поражения и наличия симптомов костных поражений. При местно-распространенном раке предстательной железы медиана общей выживаемости, как правило, превышает 10 лет.

Многочисленные побочные эффекты длительной гормональной терапии являются общеизвестными на протяженнии многих лет. Некоторые из них существенно снижают качество жизни, особенно у молодых мужчин, тогда как другие связаны с осложнением серьезных возрастных заболеваний.

Часто длительная гормональная терапия показана пациентам достаточно молодого возраста, когда они физически активны и ведут половую жизнь. Качество жизни является важнейшим фактором при выборе вида гормональной терапии.Так, при отсутствии противопоказаний, монотерапия нестероидными андрогенами (например, бикалутамидом) становится популярным методом, поскольку она сохраняет нормальный уровень тестостерона (или даже повышает его) и хорошо переносится пациентами.

Снижение либидо и эректильная дисфункция являются общеизвестными побочными эффектами гормональной терапии. Лечение эректильной дисфункции не является специфическим.

Приливы, вероятно, относятся к наиболее частым побочным эффектам гормональной терапии. Как правило, этот побочный эффект развивается через 3 мес после начала гормональной терапии, сохраняется на протяжении длительного времени и существенно снижает качество жизни. Устраняется при помощи гормональных препаратов и антидепрессантов.

Модуляторы эстрогеновых рецепторов или эстрогены в низких дозах (например, диэтилстилбэстрол в дозировке 0,5–1 мг/сут) снижают частоту и выраженность приливов. Однако, назначение этих препаратов связано с риском сердечно-сосудистых осложнений.

Соевые фитоэстрогены эффективно применяются для лечения приливов у больных раком молочной железы, однако их применение у мужчин до настоящего времени не изучалось.

Терапия гестагенами (например, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат и ципратерона ацетат) также продемонстрировала свою эффективность, приводя к облегчению симптомов у 80% больных, получавших ципратерона ацетат или хлормадинон.

Применение антидепрессантов также может иметь положительные результаты. Так, венлафаксин (неспецифический селективный ингибитор обратного поглощения норадреналина и серотонина) показал свою эффективность у больных раком молочной железы, в то время как селективный ингибитор обратного захвата серотонина является более эффективным у мужчин с раком предстательной железы.

В недавнем рандомизированном исследовании (n = 919) сравнивалась эффективность 3 препаратов: венлафлаксина (75 мг/сут), медроксипрогестерона (20 мг/сут.) и ципратерона ацетата (100 мг/сут). После 6-месячного курса агонистов ЛГРГ выраженные приливы наблюдались только у 311 пациентов, которых затем рандомизировали на 3 группы.

Венлафаксин был значительно менее эффективным по сравнению с гормональными препаратами, которые показали равную эффективность.

Также проводились испытания других препаратов и методов, таких как клонидин и вералиприд, и даже акупунктура.

С учетом проявления эффекта плацебо у 30% пациентов немногие препараты подтвердили свою эффективность при лечении приливов у пациентов с раком предстательной железы. В настоящее время проведено недостаточно крупных проспективных рандомизированных исследований, посвященных данной проблеме.

Дальнейшего изучения требуют также другие системные побочные эффекты, которые были отмечены совсем недавно – это разрушение костной ткани, ожирение и саркопения, липидные нарушения и резистентность к инсулину, метаболический синдром, диабет и сердечно-сосудистые заболевания.

Андрогенная блокада увеличивает риск спонтанных переломов при отсутствии метастатического поражения костей, что вызвано активизацией ремоделирования кости и снижением минеральной плотности костной ткани при длительном приеме препаратов. При этом относительный риск спонтанных переломов возростает до 45%. Это является серьезным осложнением, поскольку перелом бедра у мужчин связан со значительным увеличением риска смерти. Профилактикой этого осложнения являются физические нагрузки и повышенное употребление кальция.

Недавно было отмечено, что применение бисфосфонатов (памидронат, алендронат и золендроновая кислота) повышают минеральную плотность костной ткани бедренной кости и позвоночника до 7% в год.

Оптимальная схема применения золендроновой кислоты не определена. В одном исследовании рекомендуется делать инъекции 1 раз в 3 мес, в то время как в другом исследовании отмечены сопоставимые результаты при введении препарата 1 раз в год.

Определение оптимальной схемы применения является крайне важным из-за риска развития некроза нижней челюсти, который может быть связан с дозой и длительностью лечения. При выборе схемы лечения необходимо учитывать начальный уровень минеральной плотности костной ткани. Так, при наличии остеопороза целесообразной считается схема инъекций 1 раз в 3 мес, так как введение препарата 1 раз в год является в таких случаях недостаточным.

Ранее отмеченная эффективность применения бисфосфонатов при раке молочной железы, которое увеличивает общую выживаемость, недавно также подтвердилась при лечении рака предстательной железы, в частности при сравнении перорального применения клодронатов первого поколения и плацебо.

По результатам исследования, в котором период наблюдения составлял не менее 10 лет, в группе терапии клодронатом при раке предстательной железы показатели общей выживаемости были на 8% выше, чем в группе плацебо (22% и 14% соответственно). Преимущество в общей выживаемости отмечалось только у пациентов со стадией M1 и не отмечалось при стадии M0.

Эти результаты еще раз подчеркнули потенциальную эффективность препаратов, направленных на предотвращение разрушения костной ткани, и необходимость проведения долгосрочных исследований, таких как исследование Zeus, в котором применяется более современная модификация бисфосфоната.

В 2009 г. прорывом в лечении разрушения костной ткани стало появление денозумаба, состоящего из человеческих моноклональных антител к RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B – лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор каппа B), который является основным медиатором активации и жизнедеятельности остеокластов.

В проведенном исследовании 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы, проходящих гормональную терапию, были рандомизированы в группу денозумаба (60 мг подкожно 1 раз в 6 мес) и в группу плацебо.

Основным регистрируемым показателем было изменение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника через 2 года наблюдения. Применение денозумаба привело к повышению минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника на 5,6%, тогда как в группе плацебо этот показатель снизился на 1%. Также отмечалось значительное повышение минеральной плотности костной ткани.

В группе денозумаба отмечалась более низкая частота перелома позвоночника, чем в группе плацебо (1,5 и 3,9% соответственно, p=0,006). Это преимущество отмечалось независимо от возраста (< или > 70 лет), продолжительности и вида гормональной терапии, начального уровня минеральной плотности костной ткани, веса и начального индекса массы тела.

Также это преимущество не было связано с какими-либо серьезными осложнениями, так как частота нежелательных явлений в обеих группах была одинаковой, при этом случаев некроза нижней челюсти или замедленного срастания после перелома позвоночника не наблюдалось.

Таким образом, этот препарат представляется очень перспективным для лечения разрушения костной ткани.

Перед началом длительной гормональной терапии пациенту следует рекомендовать изменить образ жизни, например увеличить физические нагрузки, бросить курить, уменьшить употребление алкоголя и нормализовать индекс массы тела.

До назначения длительной гормональной терапии необходимо точно определить минеральную плотность костной ткани с использованием 2-энергетической рентгеновской абсорбциометрии. Начальная низкая минеральная плотность костной ткани (показатель Т > 2,5, а при наличии других факторов риска > 1) свидетельствует о высоком риске спонтанного перелома при отсутствии метастатического поражения костей, и о необходимости ранней профилактической терапии бисфосфонатами.

Ожирение и саркопения (мышечная гипотрофия) являются частыми осложнениями и развиваются, как правило, уже в начале курса гормональной терапии (в течение 1 года). Увеличение массы жировой ткани, как правило, достигает 10%, а снижение мышечной массы – 3%. Оба побочных эффекта повышают риск переломов.

Липидные нарушения также являются частым осложнением, которое возникает уже на 3-м месяце гормональной терапии. Гормональная терапия также приводит к снижению чувствительности к инсулину и вызывает повышение уровня инсулина в плазме натощак, что является признаком инсулиновой резистентности. В этом случае также необходимо рекомендовать физические нагрузки в качестве профилактики.

Метаболический синдром объединяет различные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, как правило, связанных с инсулиновой резистентностью.

Это следующие показатели:

• окружность талии > 102 см;
• уровень триглицеридов в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л;
• артериальное давление > 130/80 мм рт. ст.;
• холестерол ЛПВП < 1 ммоль/л;
• гликемия > 6,1 ммоль/л.

При длительной гормональной терапии отмечается более высокая частота развития метаболического синдрома по сравнению с пациентами, не получающими гормональную терапию.

Адрогенная блокада часто провоцирует развитие сахарного диабета, сердечно-сосудистых осложнений и инфаркта миокарда, по данным одного исследования, и увеличивает риск возникновение новых сердечно-сосудистых заболеваний на 20% через год после начала гормональной терапии – по данным другого исследования.

Недавний анализ исследования RTOG 92-02 подтвердил, что гормональная терапия увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от длительности лечения. Тем не менее данное утверждение в последующем подвергалось сомнению, поскольку результаты исследований RTOG8610, EORTC 30891 и EORTC 22863 не показали увеличения показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, при том, что, по некоторым данным, курс гормональной терапии на протяжении 6 мес и менее связан с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, в настоящее время не доказано, что гормональная терапия повышает риск смерти от этих осложнений. Как и в других случаях, для профилактики данных осложнений даются рекомендации общего характера, такие как снижение массы тела, физические нагрузки и сбалансированное питание и прекращение курения.

Данных о качестве жизни при проведении гормональной терапии недостаточно в связи с тем, что практически отсутствуют основательные исследования в этом направлении.

Единственным крупным рандомизированным исследованием является двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включавшее 739 больных метастатическим раком предстательной железы, в котором сравнивалась эффективность орхидэктомии (хирургической кастрации) в комбинации с флутамидом и орхидэктомии (хирургической кастрации) с плацебо. Качество жизни оценивали на протяжении первых 6 мес от начала терапии. При комбинированном лечении отмечалось более низкое качество жизни, причем различие с группой орхидэктомии (хирургической кастрации) и плацебо было статистически значимым по 2 параметрам – частота диареи и ухудшение эмоционального состояния.

Проспективное нерандомизированное исследование, включавшее 144 пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы или с биохимическим рецидивом после радикального местного лечения, показало, что в группе ранней антиандрогенной терапии (билатеральная орхидэктомия (хирургическая кастрация), терапия агонистами ЛГРГ или МАБ) отмечалось более низкое общее качество жизни (повышенная усталость, эмоциональное расстройство и снижение физической активности), чем в группе отсроченной гормональной терапии.

Ретроспективное нерандомизированное исследование включало 431 больного со всеми стадиями рака предстательной железы после проведения орхидэктомии (хирургической кастрации) или терапии агонистами ЛГРГ. В этом исследовании оценивалось качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, через 12 мес последующего наблюдения. Больные, получавшие терапию агонистами ЛГРГ, отмечали больший эмоциональный и физический дискомфорт, худшее общее состояние здоровья и меньшую уверенность в эффективности лечения, нежели пациенты в группе орхидэктомии (хирургической кастрации). Между стадией рака предстательной железы на момент установления диагноза и исходом лечения не отмечалось непосредственной взаимосвязи. Тем не менее, данному исследованию не хватило статистической мощности для анализа. 

Недавно проведенное небольшое рандомизированное контролируемое исследование оценило качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, через 1 год наблюдения у больных нелокализованным раком предстательной железы, которых распределили в группы терапии лейпролелином, гозерелином, ципротерона ацетатом и в группу, не получавшую лечения. Половая и когнитивная функции были существенно ниже у пациентов, получавших все виды антиандрогенной  терапии, в то время как эмоциональный дискомфорт был значительно выше в группе больных, получавших ципротерона ацетат     или не получавших никакого лечения.

Прерывистая антиандрогенная терапия может способствовать улучшению общего качества жизни в связи с нормализацией уровня тестостерона в периоды без лечения. Однако в настоящее время такие выводы неубедительны, так как в проведенных исследованиях улучшения качества жизни не отмечалось или оно было незначительным.

Качество жизни при терапии агонистами ЛГРГ оценивалось в вышеупомянутом исследовании, в котором изучалась монотерапия бикалутамидом, с использованием опросников, включающих 10 основных параметров (либидо, половую функцию, физическую способность к коитусу, эмоциональное состояние, активность, социальную функцию, ограничения активности, боль, необходимость постельного режима и общее состояние здоровья).

Через 12 мес наблюдения был проведен раздельный анализ случаев метастатического и неметастатического рака предстательной железы. У пациентов обеих категорий при применении бикалутамида отмечалось значительно более высокое качество жизни в отношении физической способности к коитусу и либидо (но не половой (эректильной) функции), чем у пациентов, которым проводили кастрацию. Вторичный анализ, включавший только пациентов с половым влечением на момент включения в исследование, установил, что в группе, в которой проводилась терапия бикалутамидом (150 мг/сут), значительно большее число пациентов сохранили половое влечение и уверенность в своей сексуальной состоятельности, чем в группе кастрации.

Данные по качеству жизни также опубликованы в предварительном отчете Boccardo и соавторов,который подтверждает результаты 2 более крупных исследований, описанных выше. В группе терапии бикалутамидом либидо и эректильная функция сохранялись у большего числа пациентов.

Более того, недавно проведенное небольшое проспективное рандомизированное исследование, включавшее 103 больных локализованным или местно-распространенным раком предстательной железы, которым проводили терапию бикалутамидом (150 мг/сут) или медикаментозную кастрацию, установило, что минеральная плотность костной ткани сохраняется через 96 недель приема бикалутамида.

Наиболее частыми побочными эффектами монотерапии нестероидными антиандрогенами являются гинекомастия и болезненность молочных желез, что вызывается дисбалансом концентрации андрогенов и эстрогенов в тканях молочной железы. В исследованиях бикалутамида данные побочные эффекты отмечались в 66% и 73% случаев соответственно и привели к прекращению лечения у 16,4% больных.